[發明專利]通過基因治療的骨生成

無效

• 申請號: 201310097925.8
• 申請日: 2003-03-28
• 公開（公告）號: CN103182092A
• 公開（公告）日: 2013-07-03
• 發明（設計）人: S·U·宋;李泳錫;李寬熙;盧文鐘;H·裴
• 申請（專利權）人: 組織基因股份有限公司
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K38/18;A61P19/08;A61P19/10
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 韋東

本發明專利申請是國際申請號為PCT/US03/09718、國際申請日為2003年3月28日、進入中國國家階段的申請號為03812002.X、名稱為“通過基因治療的骨生成”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及一種將至少一種編碼轉化生長因子β超家族一員的基因導入至少一種哺乳動物結締組織細胞，用來生成或再生骨，特別是用來修復骨質疏松性骨折或融合哺乳動物宿主的脊柱。

背景技術

活骨組織的動態平衡是一個由調控信號調節的動態過程，例如激素，生長和分化因子。已知刺激骨細胞繁殖的生長因子是骨形成蛋白(BMP)、轉化生長因子-β蛋白質(TGF-β)、胰島素樣生長因子(IGF)和堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)。

骨質疏松癥，其特點是低骨量和骨微結構的退化，會導致骨折，它是老年人中數量增加的一個普通健康問題。骨質疏松癥可由許多因素引起，例如但不局限于絕經、鈣缺乏性飲食、卵巢切除后、糖皮質激素-誘導的骨質疏松癥，甲狀腺功能亢進、制動、肝素誘導的或免疫抑制誘導的骨質疏松癥。

骨折愈合是一個復雜的過程，并仍不是很清楚。通過刺激患者骨質疏松的卵巢切除和低鈣飲食制造大鼠模型，骨折的骨頭沒有很好的愈合(Kubo等，Steroid?Biochemistry?&?Molecular?Biology，68:197-202，1999；Namkung-Matthai等，Bone，28:80-86，2001)。因此，包括骨再生的治療也大大改善了骨質疏松性骨折的治療。

在骨科領域，一些細胞因子已經被認為是治療骨科疾病的候選。骨形成蛋白已經被認為是一種有效的骨形成刺激劑(Ozkaynak等，EMBO?J，9:2085-2093，1990；Sampath和Rueger，Complication?in?Ortho，101-107，1994)，TGF-β已經被報導是一種骨生成和軟骨形成的刺激劑(Joyce等，J?Cell?Biology，110:2195-2207，1990)。轉化生長因子-β(TGF-β)被認為是一種多功能的細胞因子(Sporn和Roberts，Nature(London)，322:217-219，1988)，并在細胞生長、分化和細胞外矩陣蛋白合成中起了調節作用(Madri等，J?Cell?Biology，106:1375-1384，1988)。TGF-β抑制體外上皮細胞和破骨樣細胞的生長(Chenu等，Proc?Natl?Acad?Sci，85:5683-5687，1988)，但它刺激了軟骨內骨化，并最終在體內形成骨(Critchlow等，Bone，521-527，1995；Lind等，A?Orthop?Scand，64(5):553-556，1993；和Matsumoto等，In?vivo，8:215-220，1994)。TGF-β誘導的骨形成是通過刺激骨膜下多能性細胞而調節的，所述多能細胞最終分化為軟骨-形成細胞(Joyce等，J?Cell?Biology，110:2195-2207，1990；和Miettinen等，J?Cell?Biology，127-6:2021-2036，1994)。

骨科學中TGF-β的生物作用已經報導了(Andrew等，Calcif?Tissue?In.52:74-78，1993；Borque等，Int?J?Dev?Biol.，37:573-579，1993；Carrington等，J?Cell?Biology，107:1969-1975，1988；Lind等，A?Orthop?Scand.64(5):553-556，1993；Matsumoto等，In?vivo，8:215-220，1994)。在小鼠胚胎中，染色顯示TGF-β和來自間充質的組織緊密相關，例如結締組織、軟骨和骨。除了胚胎學的發現，TGF-β存在于骨形成和軟骨形成的部位。它還能增加兔脛骨的骨折愈合。近來，TGF-β的治療值已經被報導(Critchlow等，Bone，521-527，1995；和Lind等，A?Orthop?Scand，64(5):553-556，1993)，但是短期的作用和高花費已限制了廣泛的臨床應用。