[發明專利]黃癸固體分散體及其在治療糖尿病及并發癥中的應用

有效

• 申請號: 201310095595.9
• 申請日: 2013-03-25
• 公開（公告）號: CN104069066B
• 公開（公告）日: 2017-04-19
• 發明（設計）人: 陳立;張明;李晶;孟昭杰
• 申請（專利權）人: 吉林大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/4375;A61K47/12;A61P3/10
• 代理公司: 吉林省長春市新時代專利商標代理有限公司22204
• 代理人: 石岱

技術領域

本發明涉及化學制藥、藥物制劑、藥物代謝動力學及藥效學領域，具體涉及一種黃癸固體分散體及其在治療糖尿病及并發癥中的應用。

技術背景

黃連素（英文名：Berberine），常用的鹽酸黃連素又叫鹽酸小檗堿，分子式C₂₀H₁₈ClNO₄﹒H₂O，分子量389.83，具有下述化學結構，

黃連素是一種重要的生物堿，是我國應用很久的中藥。可從黃連、黃柏、三顆針等植物中提取。它具有顯著的抑菌作用。近年來發現，黃連素具有顯著的降血糖作用，療效確切、持續時間較長，兼有磺酰脲類和雙胍類化合物的特點，并對糖尿病并發癥如心血管疾病、高血壓等有顯著療效，且無肝腎功能、血象異常及低血糖反應。

雖然黃連素具有顯著的降糖作用，但其目前仍未作為一種降糖藥應用于臨床主要是由于黃連素口服吸收差，生物利用度低。有文獻報道，黃連素口服生物利用度僅<5%，因此藥物有效血藥濃度不易維持。治療糖尿病時需要大劑量頻繁服用（0.9-2.5g/d）才能達到有效濃度，但患者容易出現便秘、胃不適，食欲減退、納差、腹瀉，甚至腸道菌群紊亂等胃腸道副反應，導致停止治療，限制了黃連素的臨床應用。造成黃連素腸道吸收差的主要原因：①腸粘膜透過率低；②溶解度差。

本發明中采用高效無毒的腸道促吸收劑癸酸鈉來增加黃連素的腸粘膜通透性。研究表明，癸酸鈉主要通過細胞旁通路和細胞內通路增加腸道粘膜的通透性，從而提高藥物生物利用。本發明人前期申請專利CN101574343A公開的一種治療糖尿病的藥物組合，將黃連素與癸酸鈉等促吸收劑聯合使用，可增加黃連素在腸道的吸收，提高了其血藥濃度，一定程度上改善了黃連素的生物利用度，解決了黃連素腸粘膜透過率低的問題。

本發明采用固體分散技術解決黃連素水溶性差的問題，固體分散技術是在載體中分散水難溶性藥物，增大藥物的溶解度和溶出速率，提高藥物口服生物利用度一種納米技術，采用固體分散技術制備的固體分散體是指藥物以分子、膠體或納米粒子（1-100nm）以及無定形狀態高度分散于惰性載體中，形成的一種以固體形式存在的分散體系，主要通過①使被包裹藥物粒徑減小至納米級；②減少了藥物的再聚集和結塊，抑制藥物的晶體化；③增大藥物納米粒的比表面積從而增加了藥物的潤濕性；④增加藥物在載體擴散層中的溶解度，從而增加藥物的口服生物利用度。

發明內容

本發明的目的在于針對黃連素水溶性差和腸粘膜通透率低的問題，提供一種含有主要藥效成分黃連素及促吸收劑癸酸鈉的黃癸固體分散體及其制備方法，及其在治療糖尿病及并發癥中的應用。

本發明的目的是這樣實現的：該黃癸固體分散體是由下述重量份數配比的原料制成：

黃連素1份、載體材料1～12份、癸酸鈉0.1～2份；

所述各原料的優選重量份數配比是：

黃連素1份、載體材料1～6份、癸酸鈉0.5～2份；

其中，所述的載體材料是PEG4000，PEG6000，PVP K30，HPMC K4M，POLOXAMER188的一種或幾種的混合物。

本發明黃癸固體分散體可采用如下四種方法制備：

①、將黃連素、癸酸鈉及固體分散體載體材料充分混合于球磨機中研磨，研磨時間為60分鐘，后干燥粉碎過篩即得；

②、將黃連素、癸酸鈉及載體材料溶于有機溶劑中，超聲使各組分充分分散混勻，將所得溶液噴霧干燥即得。所述有機溶劑是乙醇、氯仿、四氫呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六環、丙酮或其混合物，優選乙醇。

③、將黃連素溶于有機溶劑中，再加入載體材料，使其完全溶解，加入促吸收劑癸酸鈉，然后再減壓條件下旋轉蒸發除去溶劑，加熱干燥，粉碎過篩即得；所述有機溶劑是乙醇，氯仿，四氫呋喃，二氯甲烷，1,4-二氧六環，丙酮的至少一種或其任意兩種的混合溶劑，優選乙醇。

④、將黃連素、癸酸鈉及載體材料充分混勻置于高壓反應釜中，通入超臨界流體，調整反應釜溫度及壓力在超臨界流體臨界點之上，靜置24小時，減壓即得，所述超臨界流體可以是超臨界CO₂和超臨界甲醇，優選超臨界CO₂。

本發明黃癸固體分散體還可以和稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑中的一種或幾種混合制備成各種劑型。優選劑型有膠囊、片劑和滴丸劑。