[發明專利]美索巴莫磷酸二銨鹽、其多晶型和制備方法

無效

• 申請號: 201310095175.0
• 申請日: 2013-03-22
• 公開（公告）號: CN103130828A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發明（設計）人: 周煜;喬園園
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07F9/09
• 分類號: C07F9/09;A61K31/661;A61P21/00;A61P25/02
• 代理公司: 天津佳盟知識產權代理有限公司 12002
• 代理人: 侯力

技術領域

本發明涉及3-(鄰甲氧苯氧基)-2-羥丙基氨基酸酯磷酸二銨鹽（美索巴莫磷酸二銨鹽）以及它的一種多晶型物和制備方法，含該晶型藥物可應用于治療肌肉扭傷、腰肌勞損、坐骨神經痛。

背景技術

在中國專利CN101863917A（公布號）中記載了3-(鄰甲氧苯氧基)-2-羥丙基氨基酸酯（美索巴莫）是一種治療肌肉異常緊張、痙攣、強直等癥狀的有效藥物，在治療諸如肌肉扭傷、腰肌勞損、坐骨神經痛、腰椎間盤突出癥中顯效率很高。但是由于美索巴莫本身難溶于水，水溶性僅為1:210，在臨床中應用受到了相應造成的不良影響。

專利CN101863917A提供了對美索巴莫進行結構修飾，合成美索巴莫磷酸鹽的方法，改善了溶解度。但由于美索巴莫磷酸二氫鹽實質上是一個二元弱酸，在和含Li、Na、K的試劑成鹽的過程中，即有可能因為成鹽試劑不足導致部分僅形成單鹽、也有可能因為過量使產物中引入含對應金屬化合物的雜質，兩者都會影響產品的純度。此外，傳統的成鹽試劑本身已變質，且存在一定缺陷，如氫氧化鉀純度低、堿金屬單質易燃易爆、醇鈉醇鉀成本高易變質等。

發明內容

本發明目的是克服現有技術存在的上述不足，提供一種美索巴莫磷酸二銨鹽、其多晶型和制備方法以及應用。

本發明提供的美索巴莫磷酸二銨鹽，其結構式為：

本發明所述的美索巴莫磷酸二銨鹽的制備方法是：在潔凈的反應瓶中，安裝電磁攪拌、溫度計、滴液漏斗；將美索巴莫磷酸二氫鹽用無水乙醇溶解，微熱至35-40°C左右使母液澄清，滴加濃度為25%的氨水，保證氨和美索巴莫磷酸二氫鹽以摩爾比為2:1進行反應。加畢保溫使沉淀充分，降至室溫后過濾干燥，得到美索巴莫磷酸二銨鹽粗品；

進行重結晶，精制溶劑為乙醇和蒸餾水，配比約為5:2，用量為主料的5-8倍，得到美索巴莫磷酸二銨鹽精品，精制操作為一般的常規方法。

本發明同時提供了美索巴莫磷酸二銨鹽的多晶型，稱之為晶型A，熔點為：169-172°C。所述美索巴莫磷酸二銨鹽晶型A的X射線粉末衍射圖譜具有以下峰：

所述的美索巴莫磷酸二銨鹽晶型A的核磁共振氫譜具有以下峰，¹HNMR(400MHz,D₂O):δ=3.74(s,3H),4.08-4.23(m,4H),4.42-4.51(m,1H),6.86-7.04(m,4H)；核磁共振碳譜具有以下峰，¹³CNMR(400MHz,D₂O):δ=55.65,64.29,68.04,70.54,112.48,113.99,121.53,122.09,147.27,148.40,159.13。

所述的美索巴莫磷酸二銨鹽晶型A的質譜分析結果為，+c?ESI:m/z=242；-c?ESI:m/z=320,641。

美索巴莫磷酸二銨鹽晶型A的紅外光譜對應的吸收峰波數以cm^-1表示分別為：437.3，516.2，545.4，569.5，594.7，665.0，702.2，743.1，767.2，783.9，796.2，836.0，869.8，919.2，968.4，998.4，1024.1，1045.2，1069.7，1087.4，1099.8，1124.2，11,61.4，1182.3，1227.5，1256.0，1291.5，1341.4，1377.0，1408.8，1454.1，1467.8，1508.0，1594.5，1615.5，1708.5，1723.9，1915.0，2169.8，2835.1，2944.2，3106.6，3189.5，3294.0，3344.3，3433.7。

美索巴莫磷酸二銨鹽晶型A的熱重差熱（TG-DTA）分析曲線具有以下峰：160°C，204°C；400°C時TG曲線相應的失重為70.4%。

所述的美索巴莫磷酸二銨鹽晶型A的制備方法是，將美索巴莫磷酸二銨鹽溶于溶于蒸餾水或混合溶劑中，加熱至50°C以上完全溶解后冷至常溫，加入不良溶劑使晶體析出，過濾干燥得到了一種穩定的晶型A，其水溶性為1:4，達到預期目的。

本發明中所述的混合溶劑如無特殊說明均指：水和醇、酮、醚、酰胺或亞砜類溶劑中的一種組成的混合溶劑，具體是水和甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二甲亞砜中的一種組成的混合溶劑。