[發(fā)明專利]一種快速崩解片劑的低溫壓制方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310093519.4
• 申請(qǐng)日: 2013-03-22
• 公開（公告）號(hào): CN103191023A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張繼穩(wěn);郭楨;劉從鏢;李海燕;汪六一;汪金燦;李彪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海南衛(wèi)康制藥（潛山）有限公司;中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號(hào): A61J3/10
• 分類號(hào): A61J3/10;A61K9/20
• 代理公司: 安徽信拓律師事務(wù)所 34117
• 代理人: 蘇看

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑及制備方法領(lǐng)域，尤其涉及一種快速崩解片劑的低溫壓制方法，具體而言，本發(fā)明是一種將藥物和必要輔料制成軟材，得冰凍顆粒后，再壓制成片，將該片劑進(jìn)行冷凍干燥處理制備快速崩解片劑的方法。

背景技術(shù)：

快速崩解的片劑具有多種類型，已經(jīng)發(fā)展了用于口服、婦科外用、制備溶液等多種類型和用途的快速崩解片劑。其中，以口腔和口服的快速崩解制劑為最常用。口腔崩解片（Orally?Disintegrating?Tablets），簡(jiǎn)稱口崩片，是一種能夠在口腔內(nèi)迅速崩解或溶解的片劑，通常溶解時(shí)間為數(shù)秒至數(shù)十秒，一般不超過1分鐘，美國(guó)藥典規(guī)定崩解時(shí)間不超過30s；而分散片既可以口服、在胃內(nèi)快速崩解，也可以在適量水中快速崩解、形成溶液/混懸液，供口服。

口腔崩解片速崩的性質(zhì)取決于水分能否快速地滲入藥片結(jié)構(gòu)內(nèi)，從而導(dǎo)致藥片迅速崩解。因此，制備口腔崩解片最基本的方法是使藥片中的空隙最大化，并采用合適的崩解劑以利于毛細(xì)現(xiàn)象產(chǎn)生，同時(shí)使用高水溶性輔料。在口腔崩解片的制備過程中，國(guó)內(nèi)外已有的專利技術(shù)可分為非冷凍干燥法和冷凍干燥法，包括顆粒熔融法、升華制孔法、3D打印法、聚集擠出法、噴霧干燥法、模具法、冷凍干燥法、直接壓片法等。

非冷凍干燥處理法中，應(yīng)用較為普遍的是直接壓片法。直接壓片法先以乳糖、甘露醇等作為填充劑或骨架材料，羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等作為崩解劑，另加入少量泡騰劑、崩解劑、矯味劑以及潤(rùn)滑劑，以較小壓力直接壓片而成。雖然該方法工藝設(shè)備簡(jiǎn)單、生產(chǎn)周期短，但所得產(chǎn)品孔隙率低，在口腔中崩解時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，另外，由于該法主要使用崩解劑使制劑在口腔中迅速崩解，但是大多數(shù)的崩解劑不能快速溶解于水中，因此采用該法制備的口腔崩解片在口腔中崩解后常常會(huì)有砂礫的感覺。

除以上方法外，CN200710128994.5采用熔融熱擠壓、梯度冷卻后，通過旋轉(zhuǎn)式搖擺制粒機(jī)制粒、直接壓片法制備口腔崩解片。其具體工藝流程為：將藥物加入至熔融的水溶性載體材料中，充分?jǐn)嚢杈鶆颍瞥伤幬?載體熔融混合物，用熔融熱擠壓機(jī)在負(fù)壓狀態(tài)下取熔融混合物料，在梯度冷卻情況下用壓縮空氣擠料，用旋轉(zhuǎn)式搖擺制粒機(jī)通過篩板制粒，迅速冷卻固化后冷凍、干燥、粉碎、過篩，制成藥物-載體固體分散物，取固體分散物與填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑充分混勻，加入潤(rùn)滑劑，混勻，壓片，制成口腔崩解片。該法雖然能得到符合崩解時(shí)限（＜1min）的口崩片，但工藝步驟多、復(fù)雜，且熱熔擠出法制粒不適合于對(duì)熱敏感的藥物。

冷凍干燥法制備快速崩解制劑的工藝技術(shù)主要包括常規(guī)冷凍干燥法（Zydis法）、低溫溶劑凍干法（Quicksolv法）、濕顆粒模制片劑凍干法三種類型。

謝勒公司研發(fā)的Zydis技術(shù)是最早的口崩片生產(chǎn)技術(shù)，該法采用模注溶液再冷凍干燥的方法制備口腔崩解片的一種技術(shù)。依US5457895、US5631023及US5976577描述，Zydis法先將藥物溶解在水溶液中，定量分裝注入模具內(nèi)，再冷凍干燥，采用特殊包裝后得產(chǎn)品。所得片劑能夠在口腔內(nèi)迅速崩解。但是，因具體藥物溶解度的限制，載藥量受到一定限制；該劑型在高溫高濕條件下穩(wěn)定性差；除此之外，Zydis法所得口崩片還存在出模性能差、易導(dǎo)致碎片等問題。

冷凍干燥的第二種方法為Quicksolv技術(shù)，US5648093描述了采用冷凍干燥作為除去固形水分的工藝方法。具體步驟為將活性成分、明膠、果膠、甘露醇、氨基酸采用加熱攪拌的方式溶于純水中，分別注入0.5-1ml模具中，采用干冰冷凍1小時(shí)或置于冷氣冷凍通道內(nèi)快速冷凍，將制品放入-15℃的足量甲醇或純乙醇或丙酮中，此時(shí)冰將溶于以上有機(jī)溶劑，后放入真空室內(nèi)除去殘余有機(jī)試劑。采用以上方法所得成品易形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，崩解迅速。該法最大的特點(diǎn)是采用固形水溶解法取代了冷凍干燥升華法，雖然能夠得到崩解迅速的片劑，但是該法浪費(fèi)大量有機(jī)試劑，且有機(jī)溶劑殘留問題同樣提高了生產(chǎn)及質(zhì)量控制成本，有機(jī)溶劑也會(huì)溶解大多數(shù)藥物，該方法的實(shí)用性有限。

冷凍干燥法的的第三種主要方式是用少量水潤(rùn)濕顆粒、以模制法得到片劑后進(jìn)行冷凍干燥。US5720974及US5501861描述了一種制備速溶片劑的方法，包括活性成分、糖類以及少而足量的水，用水潤(rùn)濕上述糖類顆粒表面，采用模制法處理形成片劑，通過冷凍干燥或烘干的方法制得片劑。所用糖類包括：蔗糖、淀粉糖、乳糖、蜂蜜、糖醇、四糖等。其重要的特征是水的加入量少，僅為0.3%-10%。該法制得的速溶片包含多孔結(jié)構(gòu)，溶解度和機(jī)械強(qiáng)度均較好。該法缺點(diǎn)為濕顆粒流動(dòng)性差、粘模。