[發明專利]格列本脲片及其制備方法

有效

• 申請號: 201310092197.1
• 申請日: 2013-03-21
• 公開（公告）號: CN103142521A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 余春梅;李標;周成林;蒲道俊;孔靈敏;鄭小鋒;羅宏;徐潔;蔣猛;賀因之
• 申請（專利權）人: 西南藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/64;A61K47/38;A61P3/10
• 代理公司: 上海申匯專利代理有限公司 31001
• 代理人: 金碎平

技術領域

本發明涉及一種口服片劑及其制備方法，特別涉及一種格列本脲片及其制備方法。

背景技術

糖尿病是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各種致病因子作用于機體，導致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發的糖、蛋白質、脂肪、代謝紊亂的疾病。臨床上以高血糖為主要特點，典型病例可出現多尿、多飲、多食、消瘦等表現。糖尿病是被聯合國慢病峰會確定的重大和需優先控制的主要慢性病之一，我國是糖尿病大國，II型糖尿病發病率呈逐年上升趨勢，截至2012年我國患病總人數已超過9000萬。

格列本脲作為第二代磺酰脲類口服降糖藥的第一個代表藥物，于1969年在歐洲首次上市。第二代藥物總體上比第一代吸收更快，血漿蛋白結合率更高，作用更強，毒性更低。格列本脲已被列入國家基本藥物，主要適用于單用飲食控制療效不滿意的輕、中度Ⅱ型糖尿病，病人胰島β細胞有一定的分泌胰島素功能，并且無嚴重的并發癥。

格列本脲Glibenclamide，其化學名稱為：N-[2-[4-[[[(環己基氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，分子式：C₂₃H₂₈ClN₃O₅S分子量為494.01。其結構式如下：

格列本脲為白色結晶性粉末，幾乎無臭，無味；微溶于甲醇或乙醇，不溶于水或乙醚。格列本脲在正常條件下貯存比較穩定，但對濕度比較敏感，其水解過程與其他磺酰脲類相似，水解產物主要是雜質I（又名雜質A）：4-[2（5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺）-乙基]-苯磺酰胺。因此，其制劑如片劑、膠囊等在生產過程特別要求原料避免高溫、高濕降解。

國內文獻報道，格列本脲片采用粉末直接壓片法，該方法對輔料的流動性，水分等有極其嚴格的要求；而作為對比研究實驗，將原料與輔料一起進行濕法制粒，提示片子有關物質在加速實驗考察期內變化明顯。目前通常有以下幾種藥物片劑制備方法：

“空白顆粒法”，主要應用于對濕、熱不穩定而劑量又較小的藥物，可將輔料先用濕法制粒，干燥、篩選后，與主藥及潤滑劑混合均勻，再進行壓片或分裝。

固體分散體技術，主要應用于難溶性藥物增加溶出，提高生物利用度。固體分散體是指藥物以分子、膠態、微晶或無定形態，分散在一種載體物質中形成的藥物-載體的固體分散體系。其中常用的是水溶性載體，主要包括聚乙二醇、聚維酮、泊洛沙姆、糖類、尿素等。此外，一些親水性聚合物如微晶纖維素、預膠化淀粉也經常用做固體表面分散體的載體。

“等量遞加法”主要用于解決小劑量藥物的均勻性問題。一般用于主藥含量低于5％的情況下。

因此，很有必要提供一種新的格列本脲片及其制備方法，能夠根據格列本脲自身的理化性質，綜合運用“空白顆粒法”，“固體分散技術”，“等量遞加法”，解決格列本脲對濕熱的敏感性問題；提高難溶性藥物格列本脲的溶出度，以及解決小劑量藥物含量均勻度問題。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種格列本脲片及其制備方法，解決格列本脲對濕熱的敏感性問題；提高格列本脲的溶出度，以及解決藥物含量均勻度問題。

本發明為解決上述技術問題而采用的另一技術方案是提供一種格列本脲片，包括格列本脲、填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑，其中所述填充劑為微晶纖維素和甘露醇，所述崩解劑為低取代—羥丙基纖維素，所述粘合劑為羥丙甲纖維素E50，所述潤滑劑為硬脂酸鎂，各組分按重量百分比為：

格列本脲3%～5%；

微晶纖維素70%～80%；

甘露醇10%～18.7%；

低取代-羥丙基纖維素2.5%～6.5%；

羥丙甲纖維素E50?????0.7%～2%

硬脂酸鎂0.4%～1.2%。

本發明為解決上述技術問題而采用的另一技術方案是提供一種格列本脲片的制備方法，包括如下步驟：1）將預定量的微晶纖維素、甘露醇和低取代羥丙基纖維素，混勻，得混合粉I；2）加入預定量含羥丙甲纖維素E50的水溶液，至混合粉I中，制成細砂狀的空白顆粒；3）干燥并篩選所述空白顆粒；4）將格列本脲與15%-20%的空白顆粒按等量遞加法進行混合，得混合粉II；5）將混合粉II與剩余的空白顆粒混勻，得混合粉III；6）將混合粉III與硬脂酸鎂混勻，得混合粉IV；7）根據預定片重，對混合粉IV進行壓片，制得格列本脲片。