[發(fā)明專利]一種調(diào)控腫瘤對TRAIL耐受性的藥物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310089306.4
• 申請日: 2013-03-19
• 公開（公告）號: CN103157117A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 付衛(wèi)明;張錦芳;梁巖
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州中國科學(xué)院先進技術(shù)研究所
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K31/7088;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 深圳匯智容達專利商標事務(wù)所(普通合伙) 44238
• 代理人: 劉新年

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其是含有microRNA的調(diào)控腫瘤對TRAIL耐受性的藥物。

背景技術(shù)

腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)是近幾年新發(fā)現(xiàn)的TNF家族新成員,在體外能誘導(dǎo)多種腫瘤細胞凋亡，但對正常組織不敏感。在美國的臨床I期實驗數(shù)據(jù)已經(jīng)表明它的安全有效，目前正在進行II/III期臨床研究。TRAIL主要是通過與細胞表面的受體結(jié)合來發(fā)揮誘導(dǎo)細胞凋亡的功能，死亡受體DR4和DR5是TRAIL的2個特異性的受體，由于這兩個受體僅存在于腫瘤中，所以TRAIL對正常細胞無毒副作用。雖然TRAIL為腫瘤治療提供新的途徑，但是在臨床和實驗室研究中發(fā)現(xiàn)，大約有50%的腫瘤細胞對TRAIL具有一定的耐受性，即用TRAIL去處理腫瘤細胞時，腫瘤細胞沒有明顯的凋亡現(xiàn)象發(fā)生。

MicroRNA（miRNA）是長度為20～24個核苷酸的非編碼小RNA，可以通過與靶點的結(jié)合而特異性的抑制目標基因的表達。近十年來，研究者發(fā)現(xiàn)microRNA在胚胎發(fā)育以及細胞的增殖、分化和凋亡等生理過程中發(fā)揮著極其重要的功能。到目前為止，已經(jīng)有幾個microRNA能調(diào)控腫瘤對TRAIL的耐受性，例如，microRNA-221/222能通過下調(diào)PTEN和TIMP3表達減弱TRAIL對非小細胞肺癌的治療效果（Garofalo?M,Di?Leva?G,Romano?G,Nuovo?G,Suh?SS,Ngankeu?A,Taccioli?C,Pichiorri?F,Alder?H,Secchiero?P,Gasparini?P,Gonelli?A,Costinean?S,Acunzo?M,Condorelli?G,Croce?CM.miR-221&222regulate?TRAIL?resistance?and?enhance?tumorigenicity?through?PTEN?and?TIMP3downregulation.Cancer?Cell2009;16:498-509）；而相反的，microRNA-130和microRNA-212能通過靶標PED提高腫瘤細胞對TRAIL的敏感性（Incoronato?M,Garofalo?M,Urso?L,Romano?G,Quintavalle?C,Zanca?C,Iaboni?M,Nuovo?G,Croce?CM,Condorelli?G.miR-212increases?tumor?necrosis?factor-relatedapoptosis-inducing?ligand?sensitivity?in?non-small?cell?lung?cancer?by?targeting?the?antiapoptotic?protein?PED.Cancer?Res2010;70:3638-3646.Acunzo?M,Visone?R,Romano?G,Veronese?A,Lovat?F,Palmieri?D,Bottoni?A,Garofalo?M,Gasparini?P,Condorelli?G,Chiariello?M,Croce?CM.miR-130a?targets?MET?and?induces?TRAIL-sensitivity?in?NSCLC?by?downregulating?miR-221and222.Oncogene2012;31:634-642）。最近,microRNA-25被報道能通過調(diào)控DR4的表達而提高膽管癌細胞對TRAIL的耐受性（Razumilava?N,Bronk?SF,Smoot?RL,Fingas?CD,Werneburg?NW,Roberts?LR,Mott?JL.miR-25targets?TNF-related?apoptosis?inducing?ligand(TRAIL)death?receptor-4and?promotes?apoptosis?resistance?in?cholangiocarcinoma.Hepatology2012;55:465-475）。

發(fā)明內(nèi)容

因此，針對腫瘤細胞對TRAIL具有耐受性的問題，本發(fā)明提供含有microRNA的調(diào)控腫瘤對TRAIL耐受性的藥物。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案。

一種調(diào)控腫瘤對TRAIL耐受性的藥物，其特征在于，所述藥物含有序列為SEQ?ID?NO.1-4所示microRNA及其變體。