[發明專利]一種制備羅匹尼羅關鍵中間體的方法

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• 申請號: 201310088793.2
• 申請日: 2013-03-19
• 公開（公告）號: CN103145604A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 陳歡生;袁利;陳宇
• 申請（專利權）人: 上海奧博生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34;C07C205/19;C07C201/12
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產權代理有限公司 31227
• 代理人: 吳澤群

1.一種合成羅匹尼羅關鍵中間體4-(2-羥乙基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)的方法，

包含如下步驟：

(a)、2-甲基-3-硝基苯乙酸(III)先與氯甲酸酯反應生成混合酸酐后再還原得到2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)，

(b)、對化合物(IV)的羥基進行保護生成2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(V)，

(c)、化合物(V)與草酸二乙酯反應生成2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)苯乙?；姿峄衔?Ⅵ)，

(d)、化合物(VI)與雙氧水反應生成2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)苯乙酸(VII)，

(e)、化合物(VII)經硝基還原并發生關環反應得到4-(2-烷氧基乙基)-1，3-二氧-2H-吲哚-2-酮(Ⅷ)，

(f)、化合物(VIII)經氫化反應得到4-(2-羥乙基)-1，3-二氧-ZH-吲哚-2-酮(I)，

式中R¹表示苯基，苯基上可通過一個或多個下述基取代:鹵素、烴基、硝基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷胺基；R²表示乙基或氫。

2.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于制備化合物(Ⅳ)的反應需要使用氯甲酸酯，所用的氯甲酸酯選自：氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸異丁酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸芐酯。

3.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于制備化合物(Ⅳ)的反應需要還原劑，所用的還原劑選自：硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鋅、硼氫化鉀。

4.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于制備化合物(Ⅴ)的反應需要使用取代的苯基甲基鹵代物，所使用的取代的苯基甲基鹵代物選自苯基上通過一個或多個下述基取代：鹵素、羥基、硝基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷胺基的，鹵素為氯、溴或碘的苯基甲基鹵代物。

5.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于制備化合物(Ⅴ)的反應是在堿性條件下進行的，所使用的堿選自：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、丁基鋰、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶。

6.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于制備化合物(Ⅵ)的反應是在堿性作用下進行的，所用的堿選自：乙醇鈉、乙醇鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、丁基鋰、甲基溴化鎂、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀。

7.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于制備化合物(Ⅷ)的反應是在還原劑作用下進行的，所用的還原劑選自鐵粉、鋅粉、水合肼、雷尼鎳。

8.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于制備化合物(Ⅰ)的氫化反應是在催化劑存在下進行的，所用催化劑選自鈀碳、鈀碳酸鈣、鈀硫酸鋇、醋酸鈀、氯化鈀和雷尼鎳。

9.一種合成2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)方法，

其特征在于2-甲基-3-硝基苯乙酸(III)先與氯甲酸酯反應生成混合酸酐后再還原得到2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)。

10.一種合成4-(2-羥乙基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)的方法，

其特征在于化合物(VIII)經氧化反應得到4-(2-羥乙基)-1，3-二氧-ZH-吲哚-2-酮(I)，式中R¹表示苯基，苯基上可通過一個或多個下述基取代：鹵素、羥基、硝基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷胺基。