[發明專利]一種胡椒堿自乳化軟膠囊及其制備方法

有效

• 申請號: 201310087941.9
• 申請日: 2013-03-19
• 公開（公告）號: CN103181913A
• 公開（公告）日: 2013-07-03
• 發明（設計）人: 吳琳華;邵兵;崔超;唐景玲
• 申請（專利權）人: 哈爾濱醫科大學
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/4525;A61K47/14;A61K47/26;A61K47/10;A61P35/00;A61P25/08;A61P25/24;A61P39/06;A61P3/00;A61P43/00
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨

技術領域

本發明涉及一種軟膠囊及其制備方法，特別涉及一種胡椒堿自乳化軟膠囊及其制備方法。本發明屬于醫藥技術領域。

背景技術

胡椒堿屬于桂皮酰胺類生物堿，是黑胡椒的主要化學成分，在自然界中存在廣泛，尤其是在胡椒科中大量存在，胡椒堿的藥理作用尤為廣泛，目前已發現具有抗腫瘤、抗癲癇、抗抑郁、抗氧化、促進藥物代謝等作用，但其作為生物利用度增強劑的應用更為普遍。胡椒堿能夠提高普萘洛爾、膽茶堿、姜黃素等在體內的生物利用度。胡椒堿作為生物利用度增強劑，可以與藥物同時服用，也可以在用藥前或是用藥后使用。

有研究表明胡椒堿可通過改變膜動力學、膜通透性以及誘導與細胞骨架功能相關的蛋白質的合成，使小腸粘膜吸收面增加，促進藥物的吸收。同時作用于P-糖蛋白，調劑胃腸道分泌以及延緩胃排空等來提高藥物的生物利用度。胡椒堿已經被證實是一個藥理作用非常廣泛的天然原料藥，尤其是作為生物利用度增強劑已越來越引起人們的重視。

但胡椒堿性質不穩定，對光熱十分敏感且不溶于水，其體外溶出度低，生物利用度差，影響了它的臨床應用，因此開發新型胡椒堿制劑是十分必要的。近年來關于胡椒堿制劑申請的專利有一項，其發明名稱為“胡椒堿的抗肺癌作用及其藥物制劑”，國內外均未見有關胡椒堿自乳化制劑的文獻報道。本發明采用自乳化技術，將胡椒堿制成自乳化制劑，從而提高胡椒堿的體外溶出度和體內生物利用度，推廣胡椒堿的臨床應用。

自乳化釋藥系統（SEDDS）是由油相、非離子表面活性劑和助乳化劑形成的均一透明并包含藥物的溶液，在環境溫度（通常為37℃）和溫和攪拌的情況下，由于表面活性劑的存在，自發乳化形成粒徑在100～500nm的乳劑。藥物在油/水兩相之間分配，依靠細小乳滴的巨大比表面積大大提高了難溶性藥物的溶出，可提高藥物吸收的速度和程度，從而提高藥物的生物利用度，同時避免了水不穩定藥物的水解及藥物對胃腸道的不良刺激，并且SEDDS中一些表面活性劑的存在如吐溫80、維生素E的衍生物等能抑制外腸道P-gp對藥物的外排作用。與乳劑相比，SEDDS屬于熱力學穩定體系，克服了乳劑久置易分層的缺點，便于貯存，此外，該劑型易于制備，服用方便，在體內生理條件下自發形成微乳，穩定性好，易工業化，因此逐漸成為藥劑學研究的重要領域。目前國外已成功上市了4種SEDDS藥物，分別是環孢素、(ciclosporin,Sandimmune,Sandimmun?Neoral)、利托那韋(ratonavir,Norvir)、沙奎那韋(saquinavir,Forto-vase)和維生素E軟膠囊。自乳化釋藥系統在難溶性中藥制劑中的應用已得到廣泛關注和研究，獲得了一定的研究成果，05年至今已申報的有關中藥自乳化的專利二十余篇。自乳化給藥系統研究進展非常迅速，已廣泛的應用于各種中、西藥，成為一種備受關注的新劑型。

但目前尚無胡椒堿自乳化制劑的公開報道，本發明采用自乳化技術可顯著提高胡椒堿的溶出度，更顯著地提高胡椒堿的口服生物利用度，進而提高藥物的療效，以期更加適合患者的需求，為胡椒堿的合理開發利用提供更廣闊的前景。

發明內容

本發明的目的在于提供一種胡椒堿自乳化軟膠囊及其制備方法，它具有溶解性好，生物利用度高，能夠顯著提高藥物療效等特點。

為了達到上述目的，本發明采用了以下技術手段：

本發明的一種胡椒堿自乳化軟膠囊，包括軟膠囊囊殼及封閉在囊殼中的內容物，其特征在于所述的內容物即自乳化藥物傳遞系統，是包括胡椒堿、油相、表面活性劑和助表面活性劑的均一透明的液體制劑，按重量計，其組成比例為胡椒堿：油相：表面活性劑：助表面活性劑=1:2.5～32.5:15～35:2.5～12.5。

在本發明中，優選的，所述的油相選自大豆油、菜籽油、玉米油、油酸山梨醇酯、椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸甘油酯、亞油酸甘油酯、含油酸和亞油酸的甘油三酯（優選為含25%油酸和含54%亞油酸的甘油三酯）、油酸及油酸乙酯中的至少一種，更優選的，所述的油相為油酸乙酯。

在本發明中，優選的，所述的表面活性劑為HLB值（親水親油平衡值）在11-18的非離子表面活性劑，優選為芐澤30/35、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油甘油酯以及吐溫中的至少一種，更優選的，所述的表面活性劑為吐溫80。

在本發明中，優選的，所述的助表面活性劑為選自乙醇、丙二醇、異丙醇、聚乙二醇、二乙二醇單乙醚（Transcutol?P)、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯中的至少一種，更優選的，所述的助表面活性劑為二乙二醇單乙醚。