[發(fā)明專利]一種布洛芬精氨酸鹽及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310087421.8
• 申請(qǐng)日: 2013-03-19
• 公開（公告）號(hào): CN103130637A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 程霄翔
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C57/30
• 分類號(hào): C07C57/30;C07C51/41;C07C279/14;C07C277/08
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責(zé)任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種布洛芬精氨酸鹽及其制備方法。

背景技術(shù)

布洛芬（Ibuprofen）為苯丙酸類非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物。臨床上用于治療輕度至中度疼痛及炎癥反應(yīng)，例如風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性痛風(fēng)、頭痛、軟組織損傷等。其作用機(jī)理是：①抑制環(huán)氧化酶，減少前列腺素的合成，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、抗炎作用；②通過(guò)下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞產(chǎn)生解熱作用。

布洛芬作為一種療效確切、不良反應(yīng)小、安全性高的解熱鎮(zhèn)痛藥在臨床上廣泛應(yīng)用，但由于布洛芬在水中幾乎不溶，口服吸收較慢，限制了速效制劑開發(fā)及臨床應(yīng)用。

布洛芬精氨酸鹽又名精氨酸布洛芬，是布洛芬與L-精氨酸結(jié)合而成的一種新鹽。精氨酸布洛芬具有如下特點(diǎn)：①改變了布洛芬的水不溶性，體內(nèi)吸收速率增加，縮短了起效時(shí)間，可發(fā)揮速效鎮(zhèn)痛的作用；②易溶于水，可根據(jù)臨床需要制成注射劑以及各種水溶性制劑；③該鹽不含金屬離子，因此體內(nèi)電解質(zhì)平衡不受影響。

目前已有許多專利公開報(bào)道了布洛芬精氨酸鹽的合成工藝。從最早的CN1562966A專利以及其后公開的CN101190889A，CN102344360A，CN101817765A專利，其特征是成鹽反應(yīng)需要在加熱條件下的高濃度乙醇溶液中進(jìn)行（如CN1562966A專利成鹽反應(yīng)的溫度為40～70℃；CN101190889A專利為50～70℃；CN102344360A專利為65～70℃；CN101817765A專利為60～80℃），然后利用溫度差引起析晶，獲得產(chǎn)物。另外其合成工藝為二相分別溶解，滴加混合。其缺點(diǎn)在于：①溶劑為高濃度乙醇，因此生產(chǎn)中需要使用大量的乙醇，加熱條件下乙醇存在易燃易爆的危險(xiǎn)，生產(chǎn)中安全性低，并增加生產(chǎn)成本。②二相分別溶解滴加工藝步驟繁瑣。CN101239901A專利成鹽反應(yīng)的溫度是室溫，但溶劑是無(wú)水乙醇。我們知道布洛芬易溶于乙醇，而精氨酸和布洛芬精氨酸鹽均易溶于水，在無(wú)水乙醇中幾乎不溶，因此布洛芬和精氨酸在該溶劑中的成鹽反應(yīng)不容易進(jìn)行，生成的少量布洛芬精氨酸鹽也難以從溶劑中析出，因此反應(yīng)難以實(shí)現(xiàn)。CN102617330A專利的合成工藝為將二相直接混于溶劑中，但是反應(yīng)也需要在加熱條件下的高濃度乙醇溶液中進(jìn)行（反應(yīng)溫度為60～80℃）。而CN102617329A專利公布的制備方法是在水中進(jìn)行成鹽反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)噴霧、冷凍或減壓干燥法進(jìn)行干燥，工藝繁瑣、耗時(shí)、成本高。另外，CN102180786A專利是利用經(jīng)典的成鹽反應(yīng)制備方法，將二相分別溶解在乙醇和水中，二相攪拌下滴加混合生成布洛芬精氨酸鹽，隨后采用蒸餾方法去除溶劑，其工藝耗時(shí)，回收溶劑需在長(zhǎng)時(shí)間加溫下進(jìn)行，影響產(chǎn)品質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種生產(chǎn)安全、工藝簡(jiǎn)單、得率高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)的布洛芬精氨酸鹽制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案是將布洛芬和精氨酸一起置于醇水系統(tǒng)中，二相無(wú)需分別溶解，滴加混合。通過(guò)調(diào)整乙醇濃度，利用反應(yīng)物布洛芬、精氨酸以及生成物布洛芬精氨酸鹽在不同比例醇水系統(tǒng)中的溶解度差，使生成物直接從反應(yīng)溶劑中析出，并且常溫下即可完成反應(yīng)?？朔爽F(xiàn)有技術(shù)中對(duì)反應(yīng)溫度、反應(yīng)速度的控制要求；避免了分別溶解、滴加的繁瑣步驟。簡(jiǎn)化了合成工藝，提高了生產(chǎn)安全性，并且降低生產(chǎn)成本，縮短生產(chǎn)周期。

本發(fā)明的具體制備方法：將布洛芬和精氨酸一起置于60～80%的乙醇溶液中，室溫下攪拌至全部溶解，隨后向反應(yīng)液中加入無(wú)水乙醇使乙醇濃度達(dá)到85～95%，此時(shí)布洛芬精氨酸鹽結(jié)晶析出，攪拌直至布洛芬精氨酸鹽析出完全，收集結(jié)晶，干燥即得。

根據(jù)本發(fā)明，其中布洛芬和精氨酸的摩爾比優(yōu)選1:0.8～1:1.2，更優(yōu)選的比例為1:0.9～1:1。

研究發(fā)現(xiàn)，溶劑乙醇的濃度對(duì)布洛芬和精氨酸成鹽反應(yīng)的進(jìn)行以及析晶有重要影響。布洛芬與精氨酸混合物置于10～90%（v/v）的乙醇溶液中，攪拌30min。實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象如表1所示。

表1不同濃度乙醇對(duì)成鹽反應(yīng)的影響