[發明專利]一種替諾福韋酯半富馬酸鹽的制備方法

在審

• 申請號: 201310086846.7
• 申請日: 2013-03-14
• 公開（公告）號: CN104045667A
• 公開（公告）日: 2014-09-17
• 發明（設計）人: 陳力;姜春陽;李惠;謝軍;廖文勝
• 申請（專利權）人: 上海衛思化學科技有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07C57/15;C07C51/41
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技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及一種替諾福韋酯半富馬酸鹽的制備方法。具體而言，本發明涉及一種用游離替諾福韋酯與富馬酸成鹽制備得到替諾福韋酯半富馬酸鹽的方法。

背景技術

富馬酸替諾福韋酯(tenofovir?disoproxil?fumarate，TDF)，為核苷酸逆轉錄酶抑制劑，目前該藥物在美國被批準為單獨或與其它抗逆轉錄病毒藥物組合用于治療HIV-1感染。該藥物在歐洲批準用于治療HIV感染，作為HIV感染的治療藥物已于2001年10月獲準在美國上市，于2002年2月獲準在歐洲上市，2004年3月在日本上市，批準用于治療HIV感染。同時，該藥可以有效地應用于已經用過拉米夫定治療的HIV和HBV感染患者，并可應用于對拉米夫定產生耐藥的患者。另外，替諾福韋酯比大多數用來治療HIV感染的核普類逆轉錄酶抑制劑如扎西他定、齊多夫定、司他夫定等產生的細胞毒性小，對患者具有良好的耐受性。

目前文獻中報道的替諾福韋酯富馬酸的合成路線中，最廣泛應用的是以腺嘌呤與(R)-1，2-亞丙基碳酸酯縮合后，在鋰試劑作用下與對甲苯磺酰氧基甲基磷酰二乙酯進行烷基化反應，最后用三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷水解脫乙基，磷酸酯化，富馬酸復合成鹽制得。但反應過程中各步中間體未經充分純化，以致加入下一步反應的雜質太多，最終產物產率低；各步合成反應條件復雜，優化不夠，催化劑的選擇和使用量未充分分析，造成一定程度的浪費。替諾福韋酯富馬酸已由美國吉里德公司在中國申請了發明專利，就替諾福韋酯和富馬酸(摩爾比1∶1)的組合物及合成方法進行了報道。

由荷蘭阿爾迪默菲克斯技術有限責任公司申請的中國專利CN101778855A，公開了替諾福韋酯半富馬酸的新晶型以及其制備方法及在藥物中的應用；且替諾福韋酯半富馬酸鹽(替諾福韋酯和富馬酸的摩爾比2∶1)比替諾福韋酯富馬酸鹽(替諾福韋酯和富馬酸的摩爾比1∶1)的穩定性要好，且吸濕性性要小，與替諾福韋酯富馬酸鹽生物等效相同。但該專利中替諾福韋酯半富馬酸鹽的制備方法存在不足，其以富馬酸替諾福韋酯(摩爾比1∶1)為原料，在不同溶劑中經過蒸發處理得到替諾福韋酯半富馬酸鹽，該操作方法耗時耗力、不易工業化制備。

發明內容

本發明通過制備游離的替諾福韋酯，從而采用游離的替諾福韋酯與富馬酸在溶劑中成鹽、結晶的方式提供了一種工藝操作方便可控的方式制備替諾福韋酯半富馬酸的方法。

本發明中參考采用報道的合成路線制備游離的替諾福韋酯，合成路線如下：

本發明以游離的替諾福韋酯，經過與富馬酸在溶劑中成鹽，后經過在溶劑中結晶，得到結構式⑥所示的替諾福韋酯半富馬酸鹽。

本發明的方法是把游離的替諾福韋酯溶于異丙醇，加入富馬酸，攪拌，升溫至45～50℃，至溶液澄清，趁熱過濾，所得濾液攪拌降溫至10±2℃析晶，過濾，濾餅減壓干燥24.0h，得到白色替諾福韋酯半富馬酸鹽。

本發明制得的替諾福韋酯半富馬酸鹽收率高，提供了一種簡便經濟的制備方法，具有工業化的應用前景。

附圖說明

圖1實施例4的替諾福韋酯半富馬酸鹽的氫譜圖；

圖2實施例4的替諾福韋酯半富馬酸鹽的X-粉末衍射圖。

具體實施方式

下面通過實施例進一步詳細說明本發明。但是，本發明的保護范圍不因此受到任何限制。

實施例一、(R)-(+)-9-[2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的制備

在250ml的三口瓶中加入40g?DMF，加入12g?(R)-(+)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤，攪拌下加入11.3g叔丁醇鎂，攪拌，升溫。內溫70℃，滴加31g對甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯，保持內溫70℃。滴加完畢，攪拌5.0～6.0h，取樣HPLC中控至原料轉化完全。降溫至30～40℃，滴加10g乙酸，保持內溫30～40℃，滴加完畢，攪拌0.5～1.0h。70～75℃減壓濃縮溶劑至無餾出，降溫至20～30℃。加入150ml二氯甲烷，加入13g水，攪拌1.0～2.0h。過濾，得到濾液1。濾餅用60ml二氯甲烷打漿洗滌，過濾，得到濾液2。合并濾液1和濾液2無水硫酸鈉干燥、過濾，35～40℃減壓濃縮溶劑至無餾出。得到(R)-(+)-9-[2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的粗品，直接用于下一步。

實施例二、(R)-(+)-9-[2-(二羥基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的制備