[發(fā)明專利]一種具有細(xì)胞募集性的凝膠微囊及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310085257.7
• 申請日: 2013-03-15
• 公開（公告）號: CN103169951A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳發(fā)明;孫海花;魯紅;安瑩;高麗娜
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號: A61K38/19
• 分類號: A61K38/19;A61K9/50;A61K47/36;A61K47/42;A61P1/02;A61K38/18
• 代理公司: 西安睿通知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 61218
• 代理人: 惠文軒

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及組織再生材料研發(fā)領(lǐng)域，尤其涉及一種攜帶基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α納米微球和血小板源性生長因子-BB納米微球的具有細(xì)胞募集性的凝膠微囊及其制備方法，該具有細(xì)胞募集性的凝膠微囊應(yīng)用于牙科牙周病的治療，可以募集機(jī)體內(nèi)源性干細(xì)胞，促進(jìn)牙周組織再生。

背景技術(shù)

牙周炎（periodontitis）是世界范圍內(nèi)的慢性牙周感染性疾病，發(fā)病率高（中老年人發(fā)病率70%以上），危害性大（牙周炎導(dǎo)致的牙周支持組織喪失是成人牙齒脫落的主要原因）。牙周炎的治療和牙周缺損的修復(fù)再生是國際關(guān)注的難題，牙周病的防治面臨巨大的壓力和挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)牙周治療手段（如潔治術(shù)、刮治術(shù)、翻瓣術(shù)等）雖可有效控制牙周疾病進(jìn)程，卻不能使失去的牙周組織獲得良好的再生；牙周骨移植（bone?grafting）、引導(dǎo)組織再生（guided?tissue?regeneration,GTR）和引導(dǎo)骨再生（guided?bone?regeneration,GBR）技術(shù)的廣泛開展和臨床應(yīng)用，大大提高了牙周炎治療的療效，但在恢復(fù)牙周組織的生理結(jié)構(gòu)和功能上還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到臨床所期望的目標(biāo)。近年來，組織工程（tissue?engineering）和再生醫(yī)學(xué)（regenerative?medicine）研究取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，為多種組織、器官缺損治療帶來了新希望。利用組織工程的原理、技術(shù)和方法促進(jìn)牙周組織再生的研究正引起越來越廣泛的重視和關(guān)注，并日益成為牙周再生研究的重點和核心。

牙周組織的再生治療技術(shù)是口腔醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的熱門課題，對牙周炎的臨床治療將產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。同時，牙周組織涉及牙槽骨（alveolar?bone）、牙周膜（periodontal?ligament）和牙骨質(zhì)（cementum）三種完全不同的組織，加上這三種組織之間的復(fù)雜結(jié)構(gòu)關(guān)系與功能，使牙周組織再生可以作為機(jī)體復(fù)雜組織器官再生的“模型”，因此，牙周再生研究的意義已經(jīng)大大超過牙病治療本身。其實，我們機(jī)體組織都不同程度具有一定再生能力，只是多數(shù)情況下，這種“自發(fā)性”再生能力不足以對疾病產(chǎn)生治療作用。2009年，Discher等在一篇發(fā)表于Science（2009；324：1673-7）的文章中指出，機(jī)體組織干細(xì)胞龕中儲藏的干細(xì)胞，這些干細(xì)胞的激活為再生治療提供了一種全新的設(shè)計策略。利用體外設(shè)計的再生生物材料或制劑，激活機(jī)體內(nèi)源性干細(xì)胞系統(tǒng)，募集機(jī)體自身內(nèi)源性干細(xì)胞發(fā)揮再生修復(fù)作用，是避免體外細(xì)胞移植、極大程度實現(xiàn)機(jī)體組織內(nèi)源性再生的基礎(chǔ)，將有力推動牙周病臨床治療方法和技術(shù)的革新，具有重要的臨床意義，同時也必將對再生醫(yī)學(xué)的生物材料設(shè)計、研制和開發(fā)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

牙周缺損區(qū)域生理性微環(huán)境的破壞和可供組織修復(fù)再生利用的干細(xì)胞缺乏是牙周組織再生困難的根本原因。如何利用植入生物材料的設(shè)計，重建健康組織微環(huán)境，模擬生理狀態(tài)下細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular?matrix,ECM）的相互作用，募集機(jī)體自體已經(jīng)存在的干細(xì)胞促進(jìn)缺損組織修復(fù)再生是再生醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域近年來新起的熱門課題。雖然隨著干細(xì)胞生物學(xué)研究的不斷深入，現(xiàn)階段體外干細(xì)胞培養(yǎng)擴(kuò)增方法和外源性干細(xì)胞體內(nèi)移植（stem?cell?transplantation）技術(shù)為解決組織再生所需干細(xì)胞提供了可能，但干細(xì)胞移植的臨床轉(zhuǎn)化還有很多問題沒有得到根本解決，如安全高效的培養(yǎng)技術(shù)、細(xì)胞植活率低下、細(xì)胞體內(nèi)外生物學(xué)性能的調(diào)控等都面臨諸多挑戰(zhàn)，因此，利用體外培養(yǎng)的干細(xì)胞治療臨床一些非致死性疾病（如牙周組織缺損）還存在爭議。利用生物材料的設(shè)計，復(fù)合細(xì)胞信號分子，模擬干細(xì)胞在體內(nèi)的運動、交通和遷移機(jī)制，誘導(dǎo)內(nèi)源性干細(xì)胞募集和“歸巢”（stem?cell?homing）促進(jìn)牙周組織再生有望解決體外干細(xì)胞培養(yǎng)與移植面臨的轉(zhuǎn)化困難，具有廣闊的研究前景和臨床應(yīng)用空間。

2010年，國外學(xué)者（Mao?JJ）利用生物材料復(fù)合細(xì)胞歸巢誘導(dǎo)因子募集機(jī)體自身干細(xì)胞在動物體內(nèi)已經(jīng)實現(xiàn)了牙周組織、牙髓（J?Dent?Res2010；89：842-7）和兔的關(guān)節(jié)軟骨（Lancet2010；376：440-8）的再生，為干細(xì)胞“歸巢”實現(xiàn)內(nèi)源性組織再生研究奠定了基礎(chǔ)。然而，在上述研究結(jié)果向大動物和人的轉(zhuǎn)化過程中，進(jìn)一步優(yōu)化支架材料的細(xì)胞募集性和功能化設(shè)計至關(guān)重要。發(fā)明人認(rèn)為，借助藥物控釋系統(tǒng)（drug?delivery?system,DDS），攜帶多種關(guān)鍵的外源性信號分子并穩(wěn)定有效釋放，動員激活機(jī)體干細(xì)胞系統(tǒng)，募集內(nèi)源性干細(xì)胞實現(xiàn)功能性組織再生，是組織工程生物材料研究的新方向，具有重要的臨床意義和廣闊的應(yīng)用前景。