[發明專利]用組織因子抗體提高乳腺癌內分泌藥物治療效果的方法

無效

• 申請號: 201310084936.2
• 申請日: 2013-03-18
• 公開（公告）號: CN104056267A
• 公開（公告）日: 2014-09-24
• 發明（設計）人: 李超;夏志道
• 申請（專利權）人: 蘇州納諾康生物技術有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K45/00;A61P35/00;A61K31/138;A61K31/565;A61K31/4535
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技術領域

本發明涉及使用組織因子拮抗劑對于乳腺癌或者手術后防止癌癥擴算的效果，通過組織因子拮抗劑提升雌激素受體在乳腺癌細胞中的表達，從而提高以雌激素受體抑制劑類的內分泌藥物的治療效果。所述的組織因子拮抗劑如針對組織因子的抗體，包括針對至少一種組織因子的蛋白或者其片段特異性的所述抗體或者其變體。

背景技術

乳腺癌的發病率在整個癌癥中排名第二，是我國女性最常見的惡性腫瘤，且發病率呈逐年上升趨勢。目前對于乳腺癌的治療手段包括手術治療、放射治療、化學治療、內分泌治療和分子靶向治療。目前仍以手術切除為主，在科學和人文結合的現代乳腺癌治療新理念指導下，乳腺癌的治療趨勢包括保留乳房和腋窩的微創手術、更為精確的立體定向放療和選擇性更好的靶向藥物治療。分子靶向治療是近年來乳腺癌治療研究領域最為活躍的部分，并有可能成為今后乳腺癌藥物研發的主要方向。同時根據乳腺癌的不同分型，體內雌激素受體(Estrogen receptor，ER)、孕激素受體(Progesterone receptor，PR)和人類表皮生長因子受體2(HER2)都呈現陰性的患者，內分泌治療和靶向用藥都受到極大的限制，只能以化療為主。因此，探索對于腫瘤增殖、侵襲和轉移起作用的信號傳導通路，為新的分子靶向藥物和改善內分泌用藥提供理論基礎，對于提高乳腺癌臨床治療效果具有極其重要的意義。

組織因子(tissue factor，TF)是一個由263個氨基酸殘基組成的跨膜單鏈糖蛋白，分子量約為47kDa。其中氨基端219個氨基酸殘基位于細胞膜外，緊隨其后的23個氨基酸殘基則穿過細胞膜，其余21個氨基酸殘基位于細胞質內。正常情況下，組織因子位于血管壁外膜細胞，包繞血管的成纖維細胞，肝、脾、腎等器官的纖維囊，及皮膚外層的表皮細胞、腎小球上皮細胞、腦皮質、心肌細胞、肺泡巨噬細胞、胃腸道壁、部分生殖泌尿道和子宮內膜基質細胞中，而在血管中膜或內膜層卻很稀少。因此在正常情況下組織因子不存在于循環中或不與循環血液接觸，只有當血管壁的完整性遭到破壞時TF才暴露于循環血液，通過激活凝固級聯反應發揮止血作用。組織因子通過與因子VII/VIIa結合而啟動血液凝固級聯反應。而且TF依靠其與細胞膜的緊密結合發揮“錨”作用，使生理性凝血過程局限于損傷部位，而不從血液凝固的起始部位向遠處播散。當細胞表面表達的TF暴露于血漿蛋白時，TF就會與其有高親和力的因子VII(factor VII，F VII)相粘連。而且TF2 VIIa復合物可進一步激活游離F VII。TF2 VIIa復合物可迅速催化因子X的激活，這些過程最終導致凝血酶產生。凝血酶進而催化纖維蛋白原轉變成纖維蛋白并聚合成纖維蛋白血塊，在血栓形成過程中起著重要作用。TF除了在正常生理狀態下表現的功能外，越來越多的證據表明TF在腫瘤的發展過程中起著重要的作用，TF的過度表達經常與腫瘤的發生相關聯。

雌激素受體(Estrogen receptor，ER)位于細胞核內，介導雌激素的基因型效應，即通過調節特異性靶基因的轉錄而發揮“基因型”調節效應，ER在乳腺癌的發生和治療中起到重要作用。如果ER信號通路失調，可導致相關基因表達失衡或改變胞質內蛋白功能，促使乳腺細胞過度增殖或乳腺細胞凋亡受阻，從而導致乳腺癌的發生；另一方面目前針對乳腺癌的內分泌治療，大多以雌激素受體靶向，臨床上約有70％的乳腺癌患者為雌激素受體陽性，雌激素受體陽性者應用內分泌治療的有效率為50％～60％，而受體陰性者有效率低于10％。Giacinti等嘗試去甲基化藥物可以使乳腺癌細胞的ER恢復表達，提高腫瘤對抗雌激素藥物的敏感性，從而改善治療效果。Plescia等根據HSP90是乳腺癌疾病進程及耐藥機制中許多關鍵蛋白的分子伴侶，影響ER的穩定和結合激素的生物學功能，而嘗試用HSP90的抑制劑shepherdin進行乳腺癌治療。

W094/05328中公開了使用組織因子抗體抑制腫瘤的轉移的發作和發展，通過消除微脈管系統中轉移細胞的長期粘著從而實現抑制轉移。但是并未公開是否通過和內分泌藥物聯合使用，并通過調控雌激素受體的表達而達到提升雌激素受體抑制劑類的內分泌藥物治療效果，從而達到抑制乳腺癌的轉移發作。

專利1829531中公開了用抗組織因子抗體來抑制腫瘤生長的方法，主要通過組織因子抗體抑制腫瘤血管形成，從而對于乳腺癌、胰腺癌等腫瘤移植到小鼠后檢測組織因子抗體對于腫瘤的生長的影響。但是并未公開組織因子抗體對于腫瘤生長影響的機制的研究，也并未嘗