[發(fā)明專利]一種3-苯并異噁唑-4-吲哚馬來酰亞胺衍生物及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310083721.9
• 申請日: 2013-03-15
• 公開（公告）號: CN103130790A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 葉青;李佳;高建榮;李萌;周宇波;許磊
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué);中國科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;A61K31/423;A61K31/5377;A61P3/10;A61P25/28;A61P35/00;A61P29/00;A61P25/24;A61P25/18
• 代理公司: 杭州浙科專利事務(wù)所(普通合伙) 33213
• 代理人: 吳秉中

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（一）技術(shù)領(lǐng)域

???本發(fā)涉及一種3-苯并異噁唑-4-吲哚馬來酰亞胺衍生物及其用途。

（二）背景技術(shù)

糖原合成酶激酶-3?(glycogen?synthas?kinase-3，GSK-3)?于1980年被鑒定出來。它是一種多功能的絲氨酸/蘇氨酸類蛋白激酶，在所有真核生物中都有分布。在哺乳動物中主要有2種亞型：GSK-3α和GSK-3β。其中GSK-3β通過參與胰島素、Wnt／β-連環(huán)蛋白、Hedgehog以及?Notch等信號傳導(dǎo)通路，在調(diào)控細(xì)胞的分化、代謝、凋亡及基因表達(dá)等方面都起著重要作用。這些信號傳導(dǎo)途徑的失調(diào)與2型糖尿病、阿爾茨海默病、癌癥等疾病密切相關(guān)。例如在2型糖尿病中，過度表達(dá)的GSK-3β可以通過磷酸化糖原合成酶（GS）而抑制其活性，降低細(xì)胞外葡萄糖向糖原轉(zhuǎn)化的能力；另外過度表達(dá)的GSK-3β也會使胰島素受體底物-1（IRS-1）中多個絲氨酸殘基磷酸化，消弱胰島素信號的傳導(dǎo)，導(dǎo)致靶組織對胰島素的反應(yīng)性降低，主要表現(xiàn)為脂肪和肌肉組織對葡萄糖的攝取減少。上述原因均會導(dǎo)致血糖濃度的上升。在阿爾茨海默爾氏病中，過表達(dá)的GSK-3β會導(dǎo)致Tau蛋白過度磷酸化，引起神經(jīng)元纖維纏結(jié)，并會導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。因此，GSK-3β抑制劑可用于預(yù)防和治療糖尿病和阿爾茨海默爾氏病等疾病。開發(fā)具有高活性和選擇性的GSK-3β抑制劑已成為當(dāng)前新藥開發(fā)的熱點。?

迄今為止，已發(fā)現(xiàn)了多種類型的GSK-3β抑制劑，以小分子抑制劑居多，如?paullones類化合物、靛玉紅類化合物、氨基嘧啶類化合物、Li離子和TDZD等。其中Li離子、TDZD為非ATP競爭型抑制劑，其余為ATP競爭型抑制劑。這些小分子抑制劑與ATP競爭活性口袋的作用方式大多為與催化區(qū)的?Asp133和Val135形成2至3個氫鍵，另外結(jié)構(gòu)水也可作為水橋連接蛋白殘基和小分子形成氫鍵。然而目前已開發(fā)的GSK-3β的抑制劑在抑制活性和選擇性方面有待于進(jìn)一步提高，開發(fā)具有新型結(jié)構(gòu)的高效特異性GSK-3β抑制劑已成為當(dāng)務(wù)之急。

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（三）發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類3-苯并異噁唑-4-吲哚馬來酰亞胺類化合物，可用于治療GSK-3β介導(dǎo)的疾病如糖尿病、雙向精神障礙、阿爾茨海默病、癌癥、炎性疾病、抑郁癥、神經(jīng)保護(hù)和精神分裂癥等，化合物的結(jié)構(gòu)通式如下：

其中：

R₁，R₃為一和二取代基，取代基獨立的選自：氫,碳原子數(shù)為1-3的直鏈、支鏈和環(huán)烷基；?碳原子數(shù)為1-3的直鏈、支鏈和環(huán)烷氧基；鹵素。

R₂為氫,?碳原子數(shù)為1-5的直鏈、支鏈和環(huán)烷基；?(CH₂)_nR₄，其中n=1-5,??R₄為吡咯、咪唑、三氮唑、嗎啉、四氫吡咯、哌啶，二甲氨基。

3-苯并異噁唑-4-吲哚馬來酰亞胺類化合物可以由吲哚草酸酯衍生物（3）與1,2-苯并異噁唑-3-乙酰胺類衍生物（9）在叔丁醇鉀的作用下縮合制得，反應(yīng)式如下：

其中關(guān)鍵中間體吲哚草酸酯衍生物（3）可以各種取代吲哚為原料，經(jīng)?；?、醇解和烷基化得到，反應(yīng)式如下：

部分含氨基或取代氨基側(cè)鏈的吲哚草酸酯衍生物還可以吲哚衍生物為原料，首先與二溴化物發(fā)生烷基化反應(yīng)，接著經(jīng)氨解、成鹽和酰化反應(yīng)制得，反應(yīng)式如下：

另一個關(guān)鍵中間體1,2-苯并異噁唑-3-乙酰胺類衍生物可以各種取代的鄰羥基苯乙酮為原料經(jīng)環(huán)合、重排和氨解反應(yīng)制得，反應(yīng)式如下：?

???

本發(fā)明設(shè)計合成的3-苯并異噁唑-4-吲哚馬來酰亞胺類化合物是一類高效特異性GSK-3β抑制劑，適合于以GSK-3β為靶點的藥物的開發(fā)。

（四）附圖說明

圖1為GSK-3β抑制劑對tau蛋白396位絲氨酸磷酸化的影響圖

（五）具體實施方式

本發(fā)明結(jié)合實施例作進(jìn)一步的說明。以下的實施例是說明本發(fā)明的，而不是以任何方式限制本發(fā)明。

．中間體及目標(biāo)化合物的制備：

實施例1：2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯（2a）的制備