[發(fā)明專利]抗腫瘤藥物紫杉醇的半合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310082108.5
• 申請日: 2013-03-14
• 公開（公告）號: CN103130753A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馮虓;周志成;崔英杰
• 申請（專利權(quán)）人: 上海龍翔生物醫(yī)藥開發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14
• 代理公司: 北京金信立方知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;徐琳

1.一種紫杉醇的半合成方法，所述方法包括以下步驟：

1）使式a化合物經(jīng)過10位羥基選擇性乙酰化得到式b化合物，

2）使式b化合物經(jīng)過7位羥基保護得到式c化合物，其中，R為保護基團，

3）使式c化合物與式d化合物發(fā)生縮合反應(yīng)得到式e化合物，其中，R₁和R₂彼此相同或不同，并且各自獨立地為氫、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的苯基，其中，所述取代基選自鹵素、C1～C6烷基和C1～C6烷氧基中，

4）使式e化合物經(jīng)過酸性開環(huán)得到式f化合物，

5）使式f化合物經(jīng)過7位羥基脫保護得到式g化合物，即紫杉醇，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟1）中，使式a化合物在七水合三氯化鈰存在下與乙酸酐反應(yīng)，選擇性乙酰化10位羥基，

優(yōu)選地，其中，所述七水合三氯化鈰的用量為式a化合物的0.1～1倍摩爾當量，更優(yōu)選0.1倍摩爾當量；所述乙酸酐的用量為式a化合物的1.2～20倍摩爾當量，更優(yōu)選1.5～5倍摩爾當量；和/或，反應(yīng)溫度保持在-30～50℃，更優(yōu)選0～5℃。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟2）中，所述保護基團R選自甲基、烯丙基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二苯甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、甲基羰基、乙基羰基、三氯乙氧基羰基、芐基羰基、芐氧基羰基、烯丙磺酰基、甲磺酰基、對甲苯磺酰基，優(yōu)選為三乙基甲硅烷基或三氯乙氧基羰基。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟2）中，所述保護基團R為三氯乙氧基羰基，其中，使用氯甲酸三氯乙酯來進行對式b化合物中7位羥基的保護；氯甲酸三氯乙酯的用量為式b化合物的1～5倍摩爾當量，優(yōu)選1.5倍摩爾當量；和/或，反應(yīng)溫度保持在-30～20℃，優(yōu)選0～5℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟3）中，所述R₁=R₂為C1～C6烷基或鹵代C1～C6烷基，或者R₁為氫且R₂為C1～C3烷氧基取代的苯基。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟3）中，在4-二甲氨基吡啶(DMAP)和二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在下，使式c化合物與式d化合物縮合得到式e化合物，

優(yōu)選地，其中，式d化合物的用量為式c化合物的3～5倍摩爾當量，更優(yōu)選3倍摩爾當量；4-二甲氨基吡啶的用量為式c化合物的1～3倍摩爾當量，更優(yōu)選1倍摩爾當量；二環(huán)己基碳二亞胺的用量為式c化合物的3～5倍摩爾當量，更優(yōu)選3倍摩爾當量；和/或，反應(yīng)溫度保持在0～60℃，更優(yōu)選室溫。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟4）中，適用式e化合物開環(huán)的酸選自鹽酸、磷酸、對甲苯磺酸、甲酸、三氟乙酸和乙酸中，優(yōu)選為甲酸，

優(yōu)選地，其中，步驟4）中，適用式e化合物開環(huán)的反應(yīng)溫度保持在0～60℃，更優(yōu)選室溫。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟5）中，適用式f化合物脫保護的條件為鹽酸、甲酸或乙酸與活性鋅粉的組合，

優(yōu)選地，其中，脫保護的反應(yīng)溫度保持在30～60℃，更優(yōu)選55℃；和/或，所述活性鋅粉的用量為式f化合物的0.5～3倍摩爾當量，更優(yōu)選0.7～1倍摩爾當量。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述方法進一步包括使步驟5）得到的式g化合物經(jīng)過重結(jié)晶的步驟。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，適用重結(jié)晶的溶劑選自水、甲醇、乙醇、丙酮、正己烷、正庚烷和石油醚中，優(yōu)選甲醇-水體系(v/v=1:1)，甲醇和水的用量為式g化合物質(zhì)量的8～30倍體積，優(yōu)選8～10倍體積。