[發(fā)明專利]基于促分裂原活化蛋白激酶激酶和組蛋白去乙酰化酶雙靶點(diǎn)的小分子抗癌藥物及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310081540.2
• 申請(qǐng)日: 2013-03-14
• 公開（公告）號(hào): CN103356516A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃杰;劉麗江
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 黃杰;江漢大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/166
• 分類號(hào): A61K31/166;A61P35/00;C07C259/10
• 代理公司: 北京華沛德權(quán)律師事務(wù)所 11302
• 代理人: 劉麗君

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于小分子抗癌藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及促分裂原活化蛋白激酶激酶（MEK，Mitogen-activated?Protein?Kinase?Kinase）和組蛋白去乙酰化酶（HDAC，Histone?Deacetylase）雙靶點(diǎn)小分子抗癌藥物及其制備方法。?

背景技術(shù)

癌癥是一種嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病。隨著腫瘤分子生物學(xué)及其相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，科學(xué)家們逐漸認(rèn)識(shí)到細(xì)胞癌變的本質(zhì)是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞的無限增殖。在癌癥的發(fā)生和發(fā)展過程中，絕大部分癌細(xì)胞并不是單純依靠某一條信號(hào)通路來維持其生長(zhǎng)和存活，實(shí)際上癌細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路之間存在著廣泛的交叉和代償。?

在正常細(xì)胞的信號(hào)通路中，MEK屬于少有的雙重特異性激酶。當(dāng)多種激酶作用于MEK時(shí)，活化的MEK通過其N端區(qū)域與ERK直接連接，并催化ERK的亞功能區(qū)中的Tyr和Thr殘基雙特異性磷酸化，以激活ERK。研究發(fā)現(xiàn)，MEK不僅僅是ERK的激活物，還可能是ERK在胞漿中的錨定器。當(dāng)信號(hào)通路無活性時(shí)，它就將ERK固定在胞漿中，一旦有信號(hào)刺激ERK磷酸化及二聚體化，它就激活ERK并將其轉(zhuǎn)移到胞核或其它活化位點(diǎn)，再進(jìn)一步磷酸化下游底物。由于Ras-Raf-MEK-ERK信號(hào)通路調(diào)節(jié)著細(xì)胞的增殖、分化和存活，是多種生長(zhǎng)因子（EGF、NGF、PDGF等）的下游蛋白，因此MEK及其信號(hào)通路在癌癥的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起著中介和放大信號(hào)的作用。一方面MEK信號(hào)通路接受大量來自生長(zhǎng)因子、絲裂原、環(huán)境刺激等的信號(hào)；另一方面MEK信號(hào)通路又經(jīng)ERK信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)作用于核轉(zhuǎn)錄因子如AP-1、NF-кB等，以調(diào)控基因的表達(dá)。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在許多人類的癌癥中都可見MEK的過度激活，現(xiàn)已知MEK是導(dǎo)致癌癥形成及轉(zhuǎn)移的許多通路的交叉點(diǎn)，在原發(fā)性癌癥的形成及繼發(fā)轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用。正因如此，以MEK為靶點(diǎn)可相對(duì)較容易地實(shí)現(xiàn)對(duì)許多信號(hào)通路的同時(shí)干擾，所以MEK是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移治療中一個(gè)極有希望的靶點(diǎn)，已成為抗癌藥物研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。?

近些年的研究也發(fā)現(xiàn)，HDAC作為調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵蛋白酶，可誘導(dǎo)信號(hào)通路中多種表觀遺傳學(xué)的修飾，其功能異常與癌癥的發(fā)生和發(fā)展有著直接的關(guān)系。一方面，當(dāng)HDAC過度表達(dá)并被轉(zhuǎn)錄因子募集時(shí)，會(huì)抑制某些基因的正常表達(dá)，這種因HDAC活性過高而引起的異常轉(zhuǎn)錄抑制在癌癥中非常普遍；另一方面，抑制HDAC的活性能引起組蛋白高度乙酰化，并可重新激活某些抑癌基因的轉(zhuǎn)錄而引起多項(xiàng)下游效應(yīng)，包括促進(jìn)癌細(xì)胞?分化、使癌細(xì)胞阻滯于G1或G2期以及誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，從而實(shí)現(xiàn)其抗癌作用。因此HDAC已成為抗癌藥物中最具潛力的靶點(diǎn)之一。此外，研究還發(fā)現(xiàn)HDAC能激活主要組織相容性復(fù)合物、細(xì)胞間粘附分子如ICAM-1、干擾素Ⅰ/Ⅱ等分子的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)免疫細(xì)胞的識(shí)別和激活。也有研究發(fā)現(xiàn)，HDAC能抑制缺氧誘導(dǎo)的VEGF表達(dá)，并抑制新生血管生成。?

綜上所述，MEK和HDAC已經(jīng)成為抗癌藥物中非常具有潛力的兩個(gè)靶點(diǎn)，其中以MEK和HDAC為單靶點(diǎn)的小分子抗癌藥物已被證明在攻擊靶點(diǎn)和阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)方面顯示出了比較好的效果。但大量的臨床試驗(yàn)結(jié)果也表明，這些單靶點(diǎn)化合物在人體抗癌試驗(yàn)中所表現(xiàn)出的治療效果并不十分理想，加上其毒副作用較大，因此迫切需要研發(fā)一種既保留MEK和HDAC單靶點(diǎn)抑癌效果，又兼具M(jìn)EK和HDAC的互補(bǔ)性、療效協(xié)同性、毒副作用小的多靶點(diǎn)小分子抗癌新藥。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種基于MEK和HDAC雙靶點(diǎn)的小分子抗癌藥物來提高目前的MEK和HDAC單靶點(diǎn)小分子抗癌藥物的療效，并減少其毒副作用的。?

本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：?

一種基于促分裂原活化蛋白激酶激酶和組蛋白去乙酰化酶雙靶點(diǎn)的小分子抗癌藥物，所述藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)為：?

所述藥物的化學(xué)式為：C₂₅H₂₃F₃IN₃O₃。?

進(jìn)一步地，所述藥物的分子量為597.07。?

一種基于促分裂原活化蛋白激酶激酶和組蛋白去乙酰化酶雙靶點(diǎn)的小分子抗癌藥物制備方法，將HDAC抑制劑中的N-羥基-對(duì)甲苯乙酰胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)為通過連接鍵與MEK抑制劑中的2-(2-氟-4-碘苯胺基)-3,4-二氟苯甲酰胺基，化學(xué)結(jié)構(gòu)為進(jìn)行融合，從而獲得該藥物。?

本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：?