[發明專利]漢防己甲素干粉吸入劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201310081417.0
• 申請日: 2013-03-14
• 公開（公告）號: CN103110612A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發明（設計）人: 崔京浩;樊婷;曹青日
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K31/4748;A61P11/00;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 陶海鋒

技術領域

本發明涉及醫藥制劑領域，屬于肺部給藥系統，具體涉及一種漢防己甲素干粉吸入劑及其制備方法。

背景技術

非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%左右，因發現時大多為晚期，主要采用藥物治療，達到緩解癥狀和改善生活質量的目的。但是，由于腫瘤細胞的多藥耐藥性（MDR），嚴重影響治療效果，研究和開發有效的化療增敏劑具有重要意義。

漢防己甲素(?Tetrandrine?,Tet?)?又名粉防己堿，是從防己科植物粉防己塊根中提取的一種雙芐基異喹啉類生物堿，是粉防己的主要有效成分。分子式C₃₈H₄₂O₆N₂，分子量：622.75，熔點為217～218℃，無色針狀結晶，不溶于水和石油醚，易溶于氯仿等有機溶劑及稀酸水中，化學結構式如下：

。

研究證實Tet具有廣泛的藥理學作用，如消炎、鎮痛、降壓、抗矽肺、抗纖維化等。Tet具有直接抑制腫瘤細胞生長、放療增敏、減輕放化療毒性反應、逆轉腫瘤細胞多藥耐藥等多種作用，在腫瘤治療中展現出廣泛的應用前景。本發明將漢防己甲素制備成干粉吸入劑，結合化療藥物，用于非小細胞肺癌的治療，從而達到靶向治療的目的，減少毒副作用。目前，將漢防己甲素作為放化療增敏劑的上市劑型為：口服片劑及注射劑。但其均在治療方面有一定的缺陷?？诜瑒┐嬖谖詹煌耆瑢е律锢枚鹊?，同時其細胞組織的毒性大，首過效應較為明顯。而對于注射劑，雖可避免肝臟的首過效應，但其對肺癌的治療無靶向性，半衰期短，患者的順應性差。

干粉吸入劑，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動吸入霧化藥物至肺部的制劑，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特點。是當前肺部給藥系統的研究熱點之一，應用前景廣闊。干粉吸入劑的特點明顯優于噴霧劑和氣霧劑，特別是其攜帶方便，易于操作，干粉中的藥物在室溫下具有更好的穩定性，不易受微生物的污染，而且其最顯著的進步是靠患者的自主呼吸使藥物粉末同步進入呼吸道，可達到肺部定位給藥的目的，不存在給藥協同配合困難。

目前，尚未查閱到將漢防己甲素制備成干粉吸入劑靶向用于肺癌的治療。故開發漢防己甲素干粉吸入劑具有極大的臨床意義和適用價值。

發明內容

本發明的發明目的是提供一種制備工藝簡便的漢防己甲素制成的膠囊型干粉吸入劑，使其具有較高排空率和模擬肺部沉積率，并利用其較好的流動性、較低的吸濕性、易于霧化等特點，用于肺癌的治療。

為達到上述發明目的，本發明采用的技術方案是：一種漢防己甲素干粉吸入劑的制備方法，將漢防己甲素與有機酸形成的漢防己甲素有機酸鹽溶液進行噴霧干燥后，收集所得的微粉，與乳糖載體進行物理混合形成漢防己甲素干粉吸入劑，所述乳糖載體的粒徑分布范圍在1～300微米之間，所述有機酸選自檸檬酸、酒石酸或蘋果酸。

上述技術方案中，漢防己甲素有機酸鹽溶液的制備方法是，將有機酸溶解于乙醇/水混合溶劑中，加入漢防己甲素，攪拌使之溶解形成澄清的溶液，漢防己甲素分別與檸檬酸、酒石酸或蘋果酸按質量比5～10∶2～4、4～10∶1～5、4～8∶1～4混合，所述乙醇/水混合溶劑中乙醇濃度為體積含量0%～50%且不為0。

所述噴霧干燥的操作工藝參數：進口溫度：100～180℃；抽氣機功率100%；物料速率：1～10mL/min；物化氣流速度：400～800?L/h；霧化氣流壓力：2MPa。

所述物理混合采用三維混合儀進行，微粉與糖類載體的比例以重量計為2∶1～1∶3，三維混合的強度為10r·min^-1～100r·min^-1，混合時間為0.5～2小時。

混合均勻的干粉吸入劑裝載在膠囊中。

另一種技術方案，一種漢防己甲素干粉吸入劑的制備方法，將漢防己甲素與有機酸形成的漢防己甲素有機酸鹽與氨基酸、無機致孔劑或乳糖共溶形成混合液，通過噴霧干燥后得到微粉，所述的有機酸選自：檸檬酸、酒石酸、蘋果酸；所述氨基酸為亮氨酸；所述無機致孔劑為碳酸銨。

氨基酸、無機致孔劑或乳糖載體占固形物比例以重量計為0%～30%。

上述技術方案可分類具體表述為：

（1）內加載體制備漢防己甲素干粉吸入劑