[發(fā)明專利]含有抗真菌劑和琥珀酸鹽緩沖液的藥物組合物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310081225.X
• 申請(qǐng)日: 2013-03-13
• 公開（公告）號(hào): CN103142997A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周志彩;徐李燕;張福明;詹新安;曹金全;王端統(tǒng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江海正藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K38/12
• 分類號(hào): A61K38/12;A61K9/19;A61K47/12;A61P31/10;A61P33/08
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及含有抗真菌劑卡泊芬凈和琥珀酸鹽緩沖液的藥物組合物。

發(fā)明背景：

卡泊芬凈(Caspofungin)是由默克公司推出的首個(gè)上市的棘白菌素類抗真菌化合物，卡泊芬凈具有廣譜抗真菌活性，對(duì)白念珠菌、非白念珠菌及曲霉屬的真菌都有很好的抗菌活性，與唑類或多烯類無(wú)交叉耐藥，對(duì)念珠菌分離株也無(wú)天然耐藥，適用于對(duì)其它治療無(wú)效或不能耐受的侵襲性曲霉病。

卡泊芬凈本身高度不穩(wěn)定，可以以水解、氧化、二聚等各種形式降解。藥學(xué)上通過添加糖份和緩沖鹽的方法來(lái)提高藥物的穩(wěn)定性。歐洲專利EP0620232A首次公開了卡泊芬凈及其制備方法。中國(guó)專利CN1132624C公開了含有卡泊芬凈、藥學(xué)上可接受量的賦形劑和藥學(xué)上可接受量的乙酸鹽緩沖液體系以形成pH值為4～7的藥物組合物，該組合物選用乙酸鹽緩沖液而不是酒石酸鹽緩沖液而被認(rèn)為具有增強(qiáng)的穩(wěn)定性。美國(guó)專利US20100137197公開了含有卡泊芬凈、一種或多種玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為90℃以上的糖和有效提供pH5～7的乙酸鹽緩沖液的一種凍干組合物，其能夠在5℃以下保存更長(zhǎng)的時(shí)間，甚至可在室溫下進(jìn)行保存。然而，該專利公開的高溫下的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明，其在高溫下的穩(wěn)定性并不理想，低比率的海藻糖配方在較短時(shí)間內(nèi)發(fā)生急劇降解，即使是穩(wěn)定性較好的高比率的海藻糖配方在較短時(shí)間內(nèi)也會(huì)有較大的降解，無(wú)法做到在室溫下進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間保存。中國(guó)專利CN101516387A也公開了一種含有卡泊芬凈的藥物組合物，其認(rèn)為所述藥物組合物因含有額外的較少量的乙酸鹽緩沖液而具有較好的穩(wěn)定性。該專利只公開了在低溫環(huán)境下的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，僅僅證明這些配方在較低溫度下具有良好的穩(wěn)定性。為了便于藥品的運(yùn)輸和儲(chǔ)存，急需獲得一種更穩(wěn)定的配方，使得該藥物組合物具有更高的穩(wěn)定性。

本發(fā)明人經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)研究，驚喜的發(fā)現(xiàn)，選用琥珀酸鹽緩沖液制備得到的卡泊芬凈藥物組合物，比選用其它種類的pH調(diào)節(jié)劑，例如乙酸鹽緩沖液，具有更高的穩(wěn)定性，而且該組合物制備工藝簡(jiǎn)單，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含：

a)卡泊芬凈或其藥學(xué)上可接受的鹽；

b)有效形成凍干餅狀物的藥學(xué)上可接受量的賦形劑；和

c)藥學(xué)上可接受量的琥珀酸鹽緩沖液以得到藥學(xué)上可接受的pH，該pH值為4～7。

在一個(gè)特定的技術(shù)方案中，本發(fā)明的組合物包含10～100mg/ml的卡泊芬凈或其藥學(xué)上可接受的鹽，10～200mg/ml的填充劑，10～200mM的琥珀酸鹽緩沖液，以及注射用水。優(yōu)選的，本發(fā)明的組合物包含40～60mg/ml的卡泊芬凈或其藥學(xué)上可接受的鹽，35～150mg/ml的填充劑，25～50mM的琥珀酸鹽緩沖液，以及注射用水。

本發(fā)明所用術(shù)語(yǔ)“卡泊芬凈”是指卡泊芬凈游離堿，該化合物描述在EP0620232A中。本發(fā)明還包括其溶劑化物和/或其水合物。

本發(fā)明所用術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指活性成分的無(wú)毒性鹽，優(yōu)選為與有機(jī)酸的酸加成鹽，所述有機(jī)酸包括但不限于乙酸、檸檬酸、酒石酸、丙酸、草酸、蘋果酸、馬來(lái)酸、乳酸和谷氨酸。在本發(fā)明中，藥學(xué)上可接受的鹽更優(yōu)選卡泊芬凈的醋酸鹽。本發(fā)明的組合物包含的卡泊芬凈或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度范圍為10～100mg/ml，優(yōu)選40～60mg/ml。

本發(fā)明所用術(shù)語(yǔ)“有效形成凍干餅狀物的賦形劑”應(yīng)理解為該賦形劑被大量添加到組合物中，在凍干過程中產(chǎn)生良好形式的餅狀物。這類賦形劑優(yōu)選為有效形成凍干餅狀物的填充劑，這類填充劑還可以作為穩(wěn)定劑，因?yàn)樗€具有穩(wěn)定作用。合適的填充劑包括但不限于多羥基糖醇類，例如三羥基或高級(jí)醇類，諸如甘油、木糖醇、山梨醇和甘露糖醇；乳糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、葡聚糖、羥乙基淀粉、明膠或其混合物。本發(fā)明的組合物的賦形劑優(yōu)選填充劑，其含量范圍為10～200mg/ml，優(yōu)選35～150mg/ml。

本發(fā)明的組合物包括有效量的琥珀酸鹽緩沖液以提供藥學(xué)上可接受的pH，該pH值為4～7，優(yōu)選6～7。為提供有效量的琥珀酸鹽緩沖液以獲得所需的pH，可以使用適當(dāng)量的琥珀酸鈉和琥珀酸或適當(dāng)量的琥珀酸和氫氧化鈉。琥珀酸鹽緩沖液含量范圍為10～200mM，優(yōu)選25～50mM。

在一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案中，本發(fā)明的組合物包含：a)42mg/ml的醋酸卡泊芬凈；b)10mg/ml的甘露醇，60mg/ml的蔗糖；c)35mM的琥珀酸鹽緩沖液。