[發(fā)明專利]一種阿折地平中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310081090.7
• 申請日: 2013-03-14
• 公開（公告）號: CN103130700A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐明;孟娜
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽中海藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D205/04
• 分類號: C07D205/04
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所 11130
• 代理人: 王為

1.一種3-氨基-3-亞氨基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮雜環(huán)丁酯乙酸鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1）酯化反應(yīng)：1-二苯甲基-3-吖丁啶醇（2）、氰乙酸（1）和N,N-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）在有機(jī)溶劑中于0～80℃反應(yīng)0.5-11小時(shí)，反應(yīng)完畢冷卻，抽濾，濾液堿水洗、水洗，干燥后蒸干溶劑，得氰乙酸-1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁酯（3）；

2）Pinner反應(yīng)：將中間體（3）、無水乙醇加入到二氯甲烷中，攪拌并冷卻至-20～25℃，通入干燥的氯化氫氣體0.5～10h，然后反應(yīng)液在-20～25℃繼續(xù)密封攪拌1～48h，蒸除溶劑，得3-亞氨基-3-乙氧基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮雜環(huán)丁酯鹽酸鹽（4）；

3）中和反應(yīng)：將中間體（4）溶于二氯甲烷中，控制-5～25℃滴加有機(jī)堿，滴畢，攪拌1-5h，抽濾，濾液蒸除溶劑，得3-亞氨基-3-乙氧基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮雜環(huán)丁酯（5）；

4）成脒反應(yīng)：中間體（5）用乙腈溶解后加入醋酸銨，升溫至40～60℃反應(yīng)0.5～10小時(shí)，冷卻，抽濾，干燥得3-氨基-3-亞氨基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮雜環(huán)丁酯乙酸鹽化合物（6）。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：其中，在酯化反應(yīng)中，

所述有機(jī)溶劑選自丙酮、二氯甲烷、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、正己烷、乙腈中的一種或一種以上的混合溶劑。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：其中，在酯化反應(yīng)中，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、甲苯、乙腈中的一種或一種以上的混合溶劑。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：其中，在中和反應(yīng)中所述有機(jī)堿為NR¹R²R³；

其中，

R¹、R²、R³分別獨(dú)立的選自氫、C_1-C₄烷基、苯基，苯基C_1-C₄烷基，條件為R¹、R²、R³不同時(shí)為氫。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：其中，在中和反應(yīng)中所述有機(jī)堿選自甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、甲乙胺、三乙胺、苯胺、N-甲基苯胺、二異丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、乙二胺。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：其中，在中和反應(yīng)中所述有機(jī)堿選自二甲胺、二乙胺、三乙胺、苯胺、乙二胺。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：其中，在中和反應(yīng)中加入的有機(jī)堿使溶液的pH為7-10。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：其中，在中和反應(yīng)中加入的有機(jī)堿使溶液的pH為7-8。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟如下：

將0.983mol1-二苯甲基-3-吖丁啶醇和1.18mol氰乙酸加入二氯甲烷1.5L中，攪拌至全溶，保持0-10℃下加入1.18mol?N,N-二環(huán)己基碳二亞胺，室溫反應(yīng)3h，反應(yīng)畢，將反應(yīng)液冷卻至0-5℃，抽濾，濾餅用少量二氯甲烷沖洗，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，再用水洗滌，分離有機(jī)層并用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干有機(jī)溶劑，干燥后得白色固體氰乙酸-1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁酯；

將0.882mol氰乙酸-1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁酯，1.06mol無水乙醇加入至1.5L干燥的二氯甲烷中，冰鹽浴中冷卻至-5～0℃，通入干燥的HCl氣體2.5h，通氣完畢后，保持反應(yīng)液0℃以下攪拌反應(yīng)6h，0-4℃靜置過夜，反應(yīng)畢，減壓蒸除溶劑，得油狀粘稠物3-亞氨基-3-乙氧基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮雜環(huán)丁酯鹽酸鹽，

向3-亞氨基-3-乙氧基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮雜環(huán)丁酯鹽酸鹽中加入1.4L二氯甲烷，冷卻至0-5℃，向溶液中滴加干燥的1.76mol二乙胺，調(diào)節(jié)pH7-8，滴畢繼續(xù)攪拌2h。抽濾，濾液減壓蒸干溶劑，得白色固體3-亞氨基-3-乙氧基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮雜環(huán)丁酯，

向3-亞氨基-3-乙氧基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮雜環(huán)丁酯中加入1.2L乙腈，溶解后加入0.882mol醋酸銨，升溫至55℃反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢自然冷卻，析晶，抽濾，乙腈洗濾餅，干燥，得白色固體。