[發明專利]乙型肝炎疫苗

有效

• 申請號: 201310080863.X
• 申請日: 2013-03-13
• 公開（公告）號: CN104043120B
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 杜笑寒;葛君;莊曉倩;宋翠靈;周童;孫瑩;王美菊;李建強
• 申請（專利權）人: 南京賽威信生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61K39/39
• 分類號: A61K39/39;A61K39/29;A61P31/20
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司11280
• 代理人: 李渤,郭廣迅

技術領域

本發明涉及一種乙型肝炎疫苗。特別地，本發明涉及一種乙型肝炎疫苗，其包含乙肝表面抗原、乙肝核心抗原和具有免疫刺激活性的硫代寡聚脫氧核苷酸。

背景技術

乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范圍的嚴重公共衛生問題之一。HBV感染是導致慢性乙型肝炎、肝硬化和肝細胞癌的重要原因(Fattovich G.J Hepatol 2008；48：335-352)。臨床治療慢性HBV感染的常用藥物主要有核苷類似物和干擾素。核苷類似物無法完全清除肝細胞內的cccDNA，且長期使用易導致耐藥突變株的出現以及停藥后反彈(Kwon H，Lok AS.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2011；8：275-284.)。干擾素不適合用于無癥狀的HBV攜帶者，在慢性HBV患者中，使用半年后HBeAg血清學轉換發生率僅33％，而且干擾素副作用較大也限制其應用(Tang SX，Yu GL.Lancet 1990；335(8684)：302)。

目前廣泛應用的乙肝蛋白疫苗通過誘導體液免疫，產生保護性抗體，達到預防的目的。大量的研究發現保護性抗體僅能夠消除胞外病毒顆粒，而清除胞內感染的病毒則主要依賴特異性的細胞免疫反應，輔助性T細胞、CD4⁺T細胞產生的IFN-γ等Th1型細胞因子，尤其是病毒特異性的殺傷性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)來清除(Chin R，Lacamini S.Rev Med Viorl.2003：13(4)：255-72)。細胞免疫反應的強弱直接決定著乙肝的預后。因此，理想的治療性乙肝疫苗需要同時誘導特異性的體液免疫和細胞免疫，突破乙肝的免疫耐受。

目前國內大多數乙肝治療性疫苗的研發思路圍繞著HBsAg，通過克服免疫耐受，產生抗HBsAg的抗體達到免疫清除的效果，如聞玉梅的HBsAg-免疫球蛋白復合物(Xu D Z，Zhao K，et al.PLoSONE，2008，3：e2565)，張宜俊的高劑量乙肝表面抗原疫苗(曾瀅，張宜俊等，廣東醫學，2003年24卷07期，740-706頁)等均采用此思路，從其最新的臨床數據來看，這兩個疫苗的治療效果還不明朗。

研究表明，慢性乙肝感染患者的抗HBsAg的抗體亞型以IgG4為主，而乙肝感染治愈的患者的抗HBsAg的抗體亞型為IgG1≥IgG4，說明在乙肝感染的清除過程中Th1型抗體亞型IgG1發揮著重要的作用，評價Th1型抗體亞型是否高于或者等于Th2型抗體亞型可能提示乙肝治療的效果(S.Rath，et al.Clin.exp.Immunol.(1988)72，164-167)。同時，乙肝感染患者的抗HBcAg抗體亞型為IgG1＞IgG3＞IgG4，而乙肝感染治愈的患者的抗HBcAg亞型發生轉變，為IgG3＞IgG1＞IgG4，說明抗HBcAg特別是抗HBcAg的抗體亞型的轉變可能與乙肝的治療息息相關(Chien-Fu Huang，et al.Cellular & Molecular Immunology.2006；3(2)：97-106.)。

此外，還有研究表明，慢性乙肝病毒攜帶者和慢性乙肝患者的樹突狀細胞(pDC)表面受體TLR9表達下調，從而導致機體對乙肝表面抗原的免疫耐受，不能產生乙肝表面抗體或對乙肝表面抗原的細胞免疫(Q.Xie et al.Microbes and Infection 11(2009)515-523)。

專利US4547367利用HBcAg顆粒治療/預防HBV感染和HBV介導的疾病，HBcAg顆粒免疫黑猩猩可保護黑猩猩免于感染HBV。而且HBcAg顆粒聯合HBsAg顆粒免疫乙肝攜帶者母親生產的新生兒，產生高滴度的抗HBsAg和抗HBcAg抗體，且在18個月的監測中均未見HBV感染。但是該專利并無明確提出抗HBcAg抗體亞型轉變的證據，且無治療HBV感染和HBV介導的疾病的直接證據。

專利WO2007/031334，保護了乙肝治療性疫苗組分，其包含HBsAg、HBcAg和一種皂苷佐劑，而CpG-ODN可作為共用佐劑使用，但是，該乙肝治療性疫苗在臨床中需要聯合核苷類似物進行聯合治療才能突破乙肝的免疫耐受，且e抗原轉陰僅25％。

發明內容