[發(fā)明專利]4-取代-1-氯-2-(4-氟芐基)苯及其制備方法和作為中間體在制備抗II型糖尿病藥物中的應(yīng)用有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201310080816.5 | 申請(qǐng)日： | 2013-03-14 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN104045513A | 公開（公告）日： | 2014-09-17 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 丹尼爾·張 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 愛康藥業(yè)有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07C25/18 | 分類號(hào)： | C07C25/18;C07C17/35;C07H7/04;C07H1/00 |
| 代理公司： | 上海開祺知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31114 | 代理人： | 費(fèi)開逵 |
| 地址： | 美國新澤*** | 國省代碼： | 美國;US |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 取代 芐基 及其 制備 方法 作為 中間體 ii 糖尿病藥物 中的 應(yīng)用 | ||
1.如下式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟芐基)苯，
其中，X為溴或碘。
2.權(quán)利要求1所述的式V化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：以式VI化合物為起始原料，在還原劑作用下羰基還原制備式V化合物；反應(yīng)式如下：
其中，所述的還原劑選自：1)C1-C3的硅烷如三乙基硅烷、三甲基硅烷、三正丙基硅烷，或三異丙基硅烷；2)硼氫化物如硼氫化鈉、硼氫化鉀，或硼烷；或3)鋁氫化物如氫化鋁鋰；以上體系在路易斯酸的存在下進(jìn)行還原，所述路易斯酸選自：三氟化硼乙醚、三全氟苯基硼烷、三氟乙酸、氯化氫及其溶液、溴化氫及其溶液、三氯化鋁，或三氯化銦；所述反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，非質(zhì)子溶劑選自：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、四氫呋喃、正己烷、石油醚、正庚烷，或其中任何兩種或多種的混合溶劑；反應(yīng)溫度為-20～130℃。
3.一種如式I所述的抗II型糖尿病藥物的制備方法，其特征在于，以式V化合物作為關(guān)鍵中間體進(jìn)行合成，具體包括以下步驟：
1)式V化合物與式VII化合物通過堿金屬試劑進(jìn)行加成反應(yīng)，隨后在C1-C3醇溶液中經(jīng)過酸催化得式IV化合物；
2)式IV化合物在還原劑和酸性添加劑的作用下被還原得式III化合物；
3)式III化合物與式VIII化合物在堿性化合物作用下反應(yīng)得式II化合物；
4)式II化合物在金屬催化劑的作用下脫保護(hù)基得式I化合物，或式II化合物在酸作用下脫保護(hù)基得式I化合物；反應(yīng)式如下：
其中X為溴或碘，R1為C1-C6硅烷基保護(hù)基或芐基類保護(hù)基，R2為C1-C3烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的C1-C6硅烷基保護(hù)基如：三甲基硅基、三乙基硅基、三異丙基硅基，或叔丁基二甲基硅基；所述的芐基類保護(hù)基如：三苯甲基Trity、芐基Bn、4-甲氧基芐基PMB、4-甲基芐基、4-硝基芐基、2,4-二甲氧基芐基DMB、芐氧羰基Cbz、4-甲氧基芐氧羰基，或4-甲基芐氧羰基；所述的C1-C3烷基如：甲基、乙基、正丙基，或異丙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟1）中，所述的堿金屬試劑選自：a)烷基鋰試劑如正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰，b)格氏試劑如異丙基格氏試劑，或c)正丁基格氏試劑與氯化鋰的混合體系；所述加成反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，有機(jī)溶劑選自：C2-C8醚或其惰性芳香類溶劑，其中C2-C8醚如四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、甲基叔丁基醚，或苯甲醚，芳香類溶劑如苯、甲苯、二甲苯或它們的混合液；反應(yīng)溫度為-90～140℃；所述的C1-C3醇溶液為甲醇、乙醇、正丙醇，或異丙醇；所述的酸催化劑如：甲磺酸、苯甲磺酸、對(duì)甲基苯甲磺酸、三氟甲磺酸，或氯化氫及其溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟2）中，所述的還原劑選自：a)C1-C3的硅烷如三乙基硅烷、三甲基硅烷、三正丙基硅烷，或三異丙基硅烷；b)硼氫化物如硼氫化鈉、硼氫化鉀，或硼烷；或c)鋁氫化物如氫化鋁鋰；所述的酸性添加劑如三氟化硼乙醚、三全氟苯基硼烷、三氟乙酸、氯化氫及其溶液、溴化氫及其溶液、三氯化鋁，或三氯化銦；所述反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，非質(zhì)子溶劑選自：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、四氫呋喃、正己烷、石油醚、正庚烷，或其中任何兩種或多種的混合溶劑；反應(yīng)溫度為-20～130℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟3）中，所述的堿性化合物選自：叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三乙胺、二異丙基乙基胺、六甲基二硅烷基氨基鈉、六甲基二硅烷基氨基鋰、六甲基二硅烷基氨基鉀、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、三乙烯二胺（DABCO），或它們的混合物；所述的堿性化合物的用量為式III化合物摩爾比的1-5倍；式VIII化合物的用量為式III化合物摩爾比的1-3倍；反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)，或二甲基亞砜；反應(yīng)溫度為-20～80℃。
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