[發(fā)明專利]CTHRC1蛋白在制備促進創(chuàng)面愈合作用的藥物中的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310080556.1
• 申請日: 2013-03-13
• 公開（公告）號: CN104043106A
• 公開（公告）日: 2014-09-17
• 發(fā)明（設計）人: 張志剛;劉曉瑾;楊小妹
• 申請（專利權）人: 上海市腫瘤研究所
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P17/02
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陳文青

技術領域

本發(fā)明涉及制藥應用領域，更具體地說，本發(fā)明涉及CTHRC1蛋白在制備促進創(chuàng)面愈合作用的藥物中的應用。

背景技術

一般來說，創(chuàng)面是正常皮膚（組織）在外界致傷因子如外科手術、外力、熱、電流、化學物質、低溫以及機體內在因素如局部血液供應障礙等作用下所導致的損害。常伴有皮膚完整性的破壞以及一定量正常組織的丟失，同時，皮膚的正常功能受損。也稱為傷口或者創(chuàng)傷。

創(chuàng)面愈合過程可以分為止血期、炎癥期、增生期和重塑期，它是機體固有的組織修復過程。

具體來說，止血期從創(chuàng)面形成的一瞬間開始，機體首先出現(xiàn)的反應是自身的止血過程。這一過程包括一些非常復雜的生物學反應：先是創(chuàng)面周圍的小血管、毛細血管等反應性收縮使局部血流量減少，即之而來的是暴露的膠原纖維吸引血小板聚集形成血凝塊；隨后血小板釋放血管活性物質如5-羥色胺及前列腺素等，使血管進一步收縮，血流減慢，同時釋放的磷脂和ADP將吸引更多的血小板聚集。最后，內源性及外源性凝血過程也將被啟動。凝血過程結束后，機體即開始進行創(chuàng)面的愈合。

炎癥期開始自創(chuàng)面形成開始的前2-3天。由于局部血管的收縮，導致局部組織缺血，引起組織胺和其他血管活性物質的釋放，使創(chuàng)面局部的血管擴張；同時，因壞死組織，以及可能的致病微生物的存在，引發(fā)機體的防御反應（炎癥反應）：免疫細胞如粒細胞和巨噬細胞向創(chuàng)面移動和集中。一方面，粒細胞防止或吞噬入侵的細菌，另一方面，巨噬細胞吞噬消化壞死的組織細胞碎片，同時，組織細胞破壞后釋放出來的自身蛋白溶酶也可以消化溶解壞死的組織細胞碎片，使創(chuàng)面清潔，以便啟動組織的修復過程。巨噬細胞除吞噬消化組織細胞碎片外，同時也是刺激成纖維細胞增殖分化，合成膠原蛋白的關鍵因素。這一過程也被稱為清創(chuàng)階段。同時，創(chuàng)面會反應性地出現(xiàn)收縮，以期減少創(chuàng)面面積。臨床上因這一時期的創(chuàng)面大多被黑色的壞死組織所覆蓋，因此也被稱為黑色期。而當這一層壞死組織被清除后，創(chuàng)面仍會被一層薄薄的腐爛失活組織所覆蓋，使創(chuàng)面外觀呈黃色，因此臨床上分期時常將此時的創(chuàng)面稱為黃色期。

增生期開始自創(chuàng)面形成后的2-24天，上皮細胞再生創(chuàng)面修復首先是創(chuàng)面周緣健存的基底細胞開始增生，并向中心部位移行。與此同時，基底細胞的增殖刺激創(chuàng)面基底部毛細血管和結締組織的反應性增生。當創(chuàng)面被新生的上皮細胞覆蓋后，創(chuàng)面外觀呈粉紅色，故而又稱此時的創(chuàng)面為粉紅色期。肉芽組織形成隨后，基底細胞的增生刺激肉芽組織的生長。同時，巨噬細胞釋放的生長因子如血小板衍生生長因子（PDGF），β轉型生長因子（β-TGF）和α轉型生長因子（α-TGF）等，加速肉芽組織的形成。肉芽組織的形成有著重要的生物學意義，主要表現(xiàn)在：（1）填補組織的缺損；（2）保護創(chuàng)面，防止細菌感染，減少出血；（3）機化血塊和壞死組織及其他異物由于新生健康的肉芽組織外觀呈鮮紅色，因此，臨床上又將此時的創(chuàng)面稱之為紅色期。隨著肉牙組織的不斷形成，創(chuàng)面組織的缺失被填充，上皮細胞便從創(chuàng)面周緣向中心移行，最終使得創(chuàng)面得以完全被再生的上皮細胞覆蓋。

然而，當創(chuàng)面被再生的上皮細胞完全覆蓋后，創(chuàng)面的愈合過程并沒有完全結束。這就是創(chuàng)面的重塑期。因為新生的肉芽組織和上皮細胞還需要進一步分裂分化、轉型，使其力量增強，才最后使創(chuàng)面得以完全愈合。這一過程主要表現(xiàn)在以下2個方面：

（1）新形成的上皮細胞不斷分裂，使表皮層增厚；（2）肉芽組織內部轉型：形成的膠原纖維排列發(fā)生改變，使新生的結締組織力量增加；同時，毛細血管數(shù)目減少，使創(chuàng)面局部顏色減退，接近于正常色。

正常的創(chuàng)面愈合需要全身和局部多種因素的協(xié)調，某些因素的不足或過度就可能造成病理性的創(chuàng)面愈合。延遲的創(chuàng)面愈合，包括難愈合創(chuàng)面就是對廣大患者個人、家庭及社會造成嚴重影響的最常見病理性創(chuàng)面愈合類型。而這種情況的發(fā)生，主要是由于不正常的炎癥和增生過程，其核心的一點是表皮的角質形成細胞不能及時覆蓋創(chuàng)面。角質形成細胞及時覆蓋創(chuàng)面，不但意味著創(chuàng)面滲出的停止，感染可能和營養(yǎng)丟失的緩解，還可以避免繼發(fā)的過度瘢痕形成。因此，促進角質形成細胞的及時覆蓋，是治療創(chuàng)面的核心問題。