[發明專利]一種治療神經痛的藥物組合物及其制備方法

無效

• 申請號: 201310079080.X
• 申請日: 2013-03-13
• 公開（公告）號: CN104042597A
• 公開（公告）日: 2014-09-17
• 發明（設計）人: 劉玉華;任東春;嵇棟梁;蔣麗莉
• 申請（專利權）人: 蘇州朗易生物醫藥研究有限公司
• 主分類號: A61K31/195
• 分類號: A61K31/195;A61K47/34;A61K47/08;A61K9/20;A61P25/08;A61P25/04
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技術領域

本發明涉及一種包含加巴噴丁的藥物組合物。?

背景技術

加巴噴丁是1-氨甲基-1-環己基-乙酸的通用名，是一種具有抗癲癇活性，同時對治療神經性疼痛也有效的已知藥物，結構式如下：?

加巴噴丁口服生物利用度具有劑量依賴性，劑量在300-400mg內，其生物利用度大約為60％，劑量為1600mg時，其生物利用度下降到35％(Bourgeois，Epilepsia36(Supp1.5)：S1-S7(1995)；Gram，Epilepsia37(Supp1.6)：S12-S16(1996))，生物利用度隨著劑量的下降是由于轉運介質被吸收的緣故。?

加巴噴丁緩釋片劑能夠提供一種穩定的藥物釋放，長時間維持穩定的血藥濃度，日口服劑量減小，而且減少了給藥頻率和降低了毒副作用。?

加巴噴丁在制備和長期貯存過程中，會生成一種內酰胺雜質，該雜質是由加巴噴丁分子上的氨基和羧基脫水環合而成的，最大的缺陷是此內酰胺雜質具有一定的毒性，所以控制加巴噴丁組合物主藥轉化為內酰胺的量尤其重要。?

已知內酰胺的分子結構通式如下：?

美國專利7731989在專利Menlo?Park，CA中提供了一種加巴噴丁緩釋劑型?及其制備工藝。使用高分子量的羥丙甲纖維素、聚環氧乙烷作為可溶脹的的親水聚合物，實現了加巴噴丁一日一次和一日兩次劑型，治療成人帶狀孢疹神經痛。從提供的體外釋放測定數據看最終釋放在80％左右。?

另外針對加巴噴丁的穩定性問題，國內外有不少專利嘗試阻止主藥向內酰胺的轉化，以確保加巴噴丁的穩定性。?

名為Godecke?AG的美國專利6054482說明使加巴噴丁組合物存在低于20ppm的無機酸陰離子以及不會促進加巴噴丁脫水的賦形劑。這樣能保證最初的內酰胺濃度低于0.5％，并且在25℃和相對濕度60％的條件下能保持一年的制劑中，能夠使少于0.2％的加巴噴丁轉化為相應的內酰胺。在相同的專利中還羅列了一系列在組合物中需要避免的添加劑，因為它們會促進內酰胺的形成。它們是：改良的玉米淀粉，交聯羧甲纖維素鈉，甘油山俞酸酯，甲基丙烯酸共聚物(A型和C型)，陰離子交換樹脂，二氧化鈦、硅膠和低分子量的聚乙二醇。?

另外一方面，申請人為Teva?Pharmaccutical?Industries?Ltd的美國專利6531509描述了之前在Godecke?AC專利中提到的確保穩定性的條件從技術上講對完成穩定性是不必要的。根據Teva專利，當無機酸陰離子的濃度超過20ppm時，不僅能夠得到穩定的加巴噴丁組合物，而且事實上有可能使用Godecke專利中會促進加巴噴丁中內酰胺降解的那些來作為優選賦形劑。?

Sigmpharm的專利申請WO02/26263描述了穩定的加巴噴丁組合物，其中包含一種具有能降低離子力的化合物的穩定劑，和至少20ppm的無機酸陰離子。?

穩定劑屬于以下幾類：揮發性的醇，非揮發性的醇，非揮發性的液體，容易和混溶的固體或液體，不易和水混溶的固體或液體，液體或固體表面活性劑，抗氧化劑，酮或醛。?

專利200480036634.7描述了一種通過使用50℃一80℃熔點的聚乙二醇與加巴噴丁混合，加熱該混合物到聚乙二醇熔點使其成粒而獲得的加巴噴丁顆粒，聚乙二醇的使用量占顆粒量的2-25％。?

發明內容

很明顯，現有技術中解決加吧噴丁制劑中內酰胺降解的方法有很多矛盾之?處，從技術細節看工藝復雜。?

現有技術中熔融法理論上可行，實際操作中熔融成一體后再制成顆粒存在相當的困難，而且還有可能對加巴噴丁產生一定的破壞，不適合產業化生產。?

另外，加巴噴丁屬易溶解性藥物，緩釋片2小時內的釋放速度很難控制，為了達到控制起點低的釋放度，現有技術中，基本都是以高粘度的羥丙甲纖維素或聚環氧乙烷作為加巴噴丁緩釋片控制釋放速度的材料，雖然控制了開始的釋放速度，但最終的釋放較低，只有80％左右。?

本發明通過使用25.6-35.0％，優選為25.6-30.0％的聚乙二醇與部分加巴噴丁混合(加巴噴丁總量的1/3-2/3)，再加上少量潤滑劑使用干壓法制粒，再與另一部分加巴噴丁以及其他賦型劑(其中包含其他大分子量的骨架材料)直接混合，壓片，得到一種加巴噴丁緩釋片。?

利用聚乙二醇中的主藥可以慢慢釋放，最終能完全釋放的原理，使緩釋片的最終溶出達到90％左右。?