[發明專利]一種KMnF3核磁共振成像造影劑的制備方法

有效

• 申請號: 201310078914.5
• 申請日: 2013-03-13
• 公開（公告）號: CN103203030A
• 公開（公告）日: 2013-07-17
• 發明（設計）人: 唐群;劉志軍;宋小霞;朱偉
• 申請（專利權）人: 南昌大學
• 主分類號: A61K49/12
• 分類號: A61K49/12;A61K49/06
• 代理公司: 南昌洪達專利事務所 36111
• 代理人: 劉凌峰

技術領域

???本發明涉及一種KMnF₃核磁共振成像造影劑的制備方法。

背景技術

???核磁共振是利用體液或組織中水分子的氫核的共振來成像的一種技術。它對不同器官或組織的微小物理化學性質差異非常敏感。醫學上常用來區分不同組織和檢測引起物理化學性質變化的疾病，如腫瘤等。由于一些順磁和超順磁粒子中電子自旋產生的局部磁場能夠改變其臨近的氫核的磁共振弛豫時間T₁和T₂，并且這些粒子在組成不同的地方聚集的濃度較高，所以通常用作造影劑來提高核磁共振成像的對比度。目前研究較多的包括超順磁性氧化鐵類、錳類、釓類等造影劑，其中超順磁性氧化鐵作為T₂類造影劑已經在臨床上應用為肝臟的造影劑，但是這類造影劑作為負顯影劑會造成磁敏感性偽影效應，同時與體內鈣化、血流等信號重疊，造成診斷的困難。因此限制了其應用；而T₁類造影劑則可以避免這些問題，目前商業化的T₁類造影劑主要是含Gd³⁺的造影劑，雖然Gd³⁺最外層有7個未成對電子，具有較高的磁矩而有利于對比增強成像，但是Gd³⁺作為一種重金屬元素進入人體后會對人體帶來傷害，為了解決這個問題，具有5個未成對電子、強順磁性而且毒性較低的Mn²⁺類造影劑開始慢慢發展，其中MnCl₂已被廣泛應用于觀察腦部精細構造和神經活動的成像領域，但MnCl₂會對人體心臟造成損害；而通過制備尺度均一的MnO納米顆粒，再修飾成生物相容性較好的復合顆粒同樣可以獲得良好的造影效果，但從目前來說Mn類造影劑的弛豫效率普遍較低，原因是MnO納米顆粒中的Mn不穩定，易被氧化為高價態。

而本發明致力于一種新型T₁核磁共振造影劑KMnF₃，該造影劑表面包覆了生物相容性高的PEG，和其它Mn類造影劑一樣與Gd³⁺相比毒性較低，最大的特點是它具有較高的弛豫效率r₁和低的r₂/r₁值，有效地解決了上述問題，故其可能作為潛在的臨床使用的T₁核磁共振造影劑。

發明內容

本發明的目的是提供一種新型T₁核磁共振造影劑KMnF₃及其制備方法，該造影劑與其他錳造影劑相比具有低的毒性、高弛豫效率以及較好的成像效果，為達到上述目的，本發明的核磁共振造影劑是由KMnF₃顆粒為內核，表面包覆了水溶性、生物相容性好的PEG1500，復合顆粒的粒度為15nm。

本發明是這樣實現的，一種KMnF₃核磁共振成像造影劑的制備方法，方法為：以KF^.2H₂O、MnCl₂^.4H₂O為原料，按照摩爾比為3比1準確稱量相應原料，再加入適量油酸鉀，溶于無水乙醇中，攪拌均勻后加入密封反應容器中160℃加熱24h得到顆粒尺寸為15nm的KMnF₃球形顆粒，粒度分布均勻。

通過二次溶劑熱使得表面的油酸鉀與PEG交換獲得PEG包裹的KMnF₃納米顆粒。

PEG包裹的KMnF₃納米顆粒顯示了很低的細胞毒性，0.5毫克每毫升的錳量下細胞存活率為98%。

生成的KMnF₃顆粒尺寸為15nm并且顆粒呈球形，容易被PEG-1500包裹形成尺度均一的復合顆粒，具有較高的生物相容性，尾靜脈注射到小鼠體內不會引起嚴重的免疫效應，最終能夠順利到達相應器官。

PEG包裹的KMnF₃納米顆粒造影劑具有較高的r₁橫向弛豫效率，3T場強下r1=23.15?mM^.S^-1,r₂/r₁=3.23。

通過尾靜脈注射PEG包裹的KMnF₃納米顆粒造影劑到裸鼠體內可以清晰可見腦結構的顯影增強，同時腎部在5小時時顯影明顯，而24小時后小時，表明其可以順利排出體外。