[發明專利]羅漢果醇在制備腫瘤多藥耐藥逆轉劑中的用途

在審

• 申請號: 201310078356.2
• 申請日: 2013-03-12
• 公開（公告）號: CN104042620A
• 公開（公告）日: 2014-09-17
• 發明（設計）人: 余龍;朱恒銳;胡立宏;劉軍華;唐麗莎
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K31/575
• 分類號: A61K31/575;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬于逆轉腫瘤多藥耐藥和增敏抗腫瘤藥物的醫藥學領域，具體涉及羅漢果皂苷元——羅漢果醇（Mogrol）的新用途，即Mogrol在制備腫瘤多藥逆轉劑和抗腫瘤藥物增敏劑中的應用。

背景技術

惡性腫瘤嚴重危害人類的生命健康，已成為當今疾病致死亡的主要原因之一。目前惡性腫瘤的主要治療手段有手術治療、放療和化療等。對于被診斷為晚期腫瘤的患者和已經發生轉移的患者來說，化療是一個較好的選擇。臨床醫生通過調節用藥劑量可以優化得到最大的療效和最小的毒性，幫助患者延長生存時間和提高預后生活質量。然而，腫瘤細胞的耐藥性的產生導致腫瘤細胞對化療藥物的敏感性下降，大大限制了化療的治療的效果[1]。腫瘤細胞對某種藥物產生耐藥性之后，會對從未接觸過的、結構不同、作用機制各異的多種化療藥物產生交叉耐藥，這種現象稱為腫瘤的多藥耐藥性（Multiple?Drug?Resistance,MDR）。多藥耐藥的產生是當前腫瘤治療的所面臨的重大難題之一[2-4]。MDR一旦產生，通過加大藥物劑量是無效的，會產生更強的毒性和進一步誘導耐藥的產生[5-8]。多數與MDR有關的藥物都是疏水性或者兩親性的天然產物，如紫杉烷類、蒽環類抗生素、長春花生物堿類等[7,9-11]。MDR的產生具有多種機制，包括細胞對一些水溶性藥物攝取的減少，細胞周期的改變，DNA修復功能的增強，抑制細胞的凋亡，藥物在細胞內的代謝過程的改變，對疏水性藥物和易于進入細胞的一些藥物外排的增加等[12]。腫瘤MDR的形成過程復雜，這些耐藥機制常同時存在，但以一種機制為主，不同機制之間互相影響，可能單獨或聯合起作用[13]。

為了克服腫瘤細胞對化療藥物的MDR特性，研究者們一直在尋找有效的ABC轉運蛋白的抑制劑，這些化合物又被稱為MDR的抑制劑、調節劑、逆轉劑或者化療增敏劑，它們通常能夠調節多個ABC轉運蛋白的功能[7,8]。1981年，Tsuruo首次報道了鈣通道阻滯劑異搏定（Verapamil）和鈣調蛋白抑制劑三氟拉嗪（TFP）在體外和體內實驗中均能增強耐藥小鼠白血病P388/VCR細胞對長春新堿（vincristine，VCR）的敏感性[14]。在隨后30年的研究中，新的MDR逆轉劑的不斷被發現和研究，但較高的細胞毒性一直是困擾MDR抑制劑研究開發的一大問題。因此，開發毒性較小、逆轉作用更強的MDR抑制劑或逆轉劑仍然是腫瘤藥物研究的熱點之一。

在新一代MDR抑制劑的研究過程中，從天然產物中篩選高效低毒的MDR逆轉劑日益被醫學界所重視并逐漸成為研究的熱點。多種天然產物被發現具有逆轉腫瘤細胞MDR的作用。羅漢果（Siraitia?grosvenorii?Swingle）是葫蘆科多年生草本植物，是我國特有的植物，主要產于廣西永福、臨桂和龍勝等地。羅漢果的果實可以食用，也可以入藥，在廣西民間的藥用歷史已有300多年。羅漢果性涼，味甘，有清熱潤肺，滑腸通便的功效[15]。羅漢果因其甜度高、熱量低而被作為甜味劑廣泛使用，常作為肥胖者和糖尿病患者的代用糖。羅漢果的主要化學成分之一是羅漢果皂苷，該類化學成分具有鎮咳、祛痰、平喘、調節免疫、降低血糖、抗病毒和抑制腫瘤細胞增殖等藥理作用[16]。羅漢果醇為羅漢果皂苷IA1、IE1、IIE、III、IV、IVE、V和賽門苷I等的苷元，英文名為Mogrol，分子式為C₃₀H₅₂O₄，分子量461.4，CAS號為88930-15-8，其化學結構如圖1所示。目前關于羅漢果皂苷和羅漢果醇Mogrol對腫瘤細胞耐藥性的調節尚未見報道。

參考文獻

1.Dean,M.,T.Fojo,and?S.Bates,Tumour?stem?cells?and?drug?resistance.Nat?Rev?Cancer,2005.5(4):p.275-84.

2.H,L.,An?overview?of?cancer?multidrug?resistance:a?still?unsolved?problem.Cell.Mol.Life?Sci.,2008.65:p.3145–3167.

3.Mellor,H.R.and?R.Callaghan,Resistance?to?chemotherapy?in?cancer:a?complex?and?integrated?cellular?response.Pharmacology,2008.81(4):p.275-300.