[發(fā)明專利]一種4,5-二氫-6H-環(huán)戊烷并[b]噻吩-6-酮的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310077662.4
• 申請(qǐng)日: 2013-03-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103145692A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王偉;方海林;高金榮;馬玉濤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 鹽城工學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D333/78
• 分類號(hào): C07D333/78
• 代理公司: 紹興市越興專利事務(wù)所 33220
• 代理人: 王余糧

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技術(shù)領(lǐng)域：

????本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，具體是指一種4,5-二氫-6H-環(huán)戊烷并[b]噻吩-6-酮的制備方法。

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背景技術(shù)：

環(huán)戊酮并噻吩環(huán)因其具有很強(qiáng)的生物活性而廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)中，然后對(duì)于這類化合物的合成由于噻吩環(huán)的張力而變得困難。

目前，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)到主要有以下幾條可供參考合成4,5-二氫-6H-環(huán)戊烷并[b]噻吩-6-酮的路線，但都存在一些不足。

例如文獻(xiàn)（Europen?Journal?of?Organic?Chemistry.?2004,?4442-4451）以3?-(3-噻吩基)?-?丙烯酸為起始原料，在Pd/C催化下，通過(guò)微波反應(yīng)還原得到3-(3?-噻吩基)-?丙酸，然后在五氧化二磷的作用下關(guān)環(huán)，兩步反應(yīng)總的產(chǎn)率為50%,?反應(yīng)中需要貴金屬催化的高壓反應(yīng)，因此路線不適宜放大生產(chǎn)。Yamabe等（Journal?of?Americal?Chemical.?Society.?2005,?127:?3248-3249）用三甲基硅基丙炔醇衍生物為起始原料在過(guò)渡金屬釕配合物的催化下環(huán)合，然后脫去三甲基硅基得到目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為32%，產(chǎn)率不高，且原料比較昂貴。

Baraznenok?等（Synthesis.?1997,?465-468.）報(bào)道了使用二甲基丙烯酰胺/三氟甲磺酸酐復(fù)合物一鍋法合成了目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為45%，該反應(yīng)的產(chǎn)物比較復(fù)雜，這樣對(duì)產(chǎn)品的后處理就產(chǎn)生了一定的難度。

又如文獻(xiàn)（Journal?of?the?Chemical?Society,?Chemical?Communications.?1994,?2249–2250；Journal?of?Organic?Chemistry.?1967,?32(4):?1226-1229）報(bào)導(dǎo)了廉價(jià)的3-噻吩甲醛為其實(shí)原料通過(guò)4步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，最后一步產(chǎn)率很低為28%。

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發(fā)明內(nèi)容：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于設(shè)計(jì)提供一種合成工藝簡(jiǎn)單，合理，轉(zhuǎn)化率高，后處理可行，生產(chǎn)成本低的合成4,5-二氫-6H-環(huán)戊烷并[b]噻吩-6-酮的新技術(shù)方案。

本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：

一種4,5-二氫-6H-環(huán)戊烷并[b]噻吩-6-酮的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）、3?–(3?-噻吩基)丙烯酸的合成：

將3-噻吩甲醛、丙二酸和吡啶加入反應(yīng)瓶中，加熱到90℃，反應(yīng)完后降溫，將反應(yīng)液倒入冰水中，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至2-3，加入石油醚，攪拌15-30分鐘，過(guò)濾，用水沖洗，得到白色固體，直接用于下一步反應(yīng)；

（2）、3?–(3?-噻吩基)丙烯酸甲酯的合成：

將步驟1反應(yīng)得到的固體溶于甲醇，攪拌至溶解，加入濃硫酸，加熱回流過(guò)夜；濃縮除去甲醇，加入乙酸乙酯溶解，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌至中性，硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮冷卻后為固體；

（3）、3?–(3?-噻吩基)丙酸甲酯的合成：

將步驟2合成的固體溶于甲醇中，降溫至0度，加入六水和氯化鎳，再在0℃加入硼氫化鈉，反應(yīng)溶液顏色變黑，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至6-7，墊硅藻土過(guò)濾，用甲醇沖洗，濃縮得到黃色液體；

（4）、3?–(3?-噻吩基)丙酸的合成：

將3?–(3?-噻吩基)丙酸甲酯溶解于甲醇中，將氫氧化鈉溶解于水中，慢慢加入反應(yīng)液中，控制溫度低于20℃，反應(yīng)完全，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，濃縮得到固體；

（5）、4,5-二氫-6H-環(huán)戊烷并[b]噻吩-6-酮的合成：

在反應(yīng)瓶中加入PPA，加熱至90℃，加入3?–(3?-噻吩基)丙酸，反應(yīng)完全，趁熱倒入冰水中，加乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，濃縮，得到4,5-二氫-6H-環(huán)戊烷并[b]噻吩-6-酮。

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作為本發(fā)明更優(yōu)選的一種技術(shù)方案，在以下工藝參數(shù)下，可以獲得更佳的收率：

一種4,5-二氫-6H-環(huán)戊烷并[b]噻吩-6-酮的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）、3?–(3?-噻吩基)丙烯酸的合成：

將45g?3-噻吩甲醛、50g丙二酸和48ml吡啶加入反應(yīng)瓶中，加熱到90℃，TLC（PE/EA=3/1）跟蹤。反應(yīng)完后降溫，將反應(yīng)液倒入冰水中，加入2N?鹽酸調(diào)節(jié)Ph=2-3，加入10ml?石油醚，攪拌15-30分鐘，過(guò)濾，用水沖洗，得到白色固體，直接用于下一步反應(yīng)；