[發明專利]一種可透皮吸收辛弗林衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201310077518.0
• 申請日: 2013-02-26
• 公開（公告）號: CN103113244A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發明（設計）人: 彭元鴻;周小華;莫卓群;馮海燕;余文琴
• 申請（專利權）人: 湖南鑫利生物科技有限公司;重慶大學
• 主分類號: C07C219/30
• 分類號: C07C219/30;C07C213/06;C07C213/10;C07C51/41;C07C53/10
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1.一種可透皮吸收辛弗林衍生物的制備方法，其特征在于所述方法的具體步驟如下：

(1)進行酰化反應

以市售辛弗林為原料，按照辛弗林原料的質量∶碳酸鈉的質量∶吡啶的體積比為1g∶1～10g∶10～100mL的比例，先將吡啶溶液、碳酸鈉按順序加入到搪玻璃配料釜中，攪拌致碳酸鈉溶解后再加入辛弗林，繼續攪拌，直至辛弗林溶解為止，就制備出辛弗林的堿性吡啶混合液，再將制備出的辛弗林的堿性吡啶混合液泵入酰化反應釜中，啟動電動攪拌機，在攪拌速度為60～120r/min攪拌條件下，向酰化反應釜夾層中通入冷水，并控制辛弗林的堿性吡啶混合液的溫度為5～15℃，然后按照乙酰氯酰化劑的體積∶辛弗林原料的質量比為1～5mL∶1g的比例，將乙酰氯酰化劑緩慢加入到酰化反應釜中，與辛弗林的堿性吡啶混合液進行酰化反應1～3h，乙酰氯酰化劑緩慢加入的時間控制在5～15min內，最后，在離心機中，在3500～4500r/min的轉速下，對酰化反應完成后的混合液，進行離心分離10～20min，分別收集沉淀和上清液，即為乙酰化辛弗林溶液；

(2)進行硅膠柱層析

第(1)步完成后，先將第(1)步收集的上清液，即乙酰化辛弗林溶液泵入硅膠層析柱中，按照乙酰化辛弗林溶液∶硅膠層析柱的體積比為1∶30～80的比例，將乙酰化辛弗林溶液以每小時按1～5倍硅膠層析柱的體積的流速，泵入硅膠層析柱中，進行硅膠柱層析，分別收集荷載乙酰化辛弗林的硅膠層析柱和過柱流出液，對于收集的荷載乙酰化辛弗林的硅膠層析柱，泵入3～6倍硅膠層析柱體積的水-乙酸-正丁醇的混合洗脫液進行洗滌，所述混合洗脫液的泵入流速為每小時按1～5倍硅膠層析柱的體積，所述混合洗脫液中的水∶乙酸∶正丁醇的體積比為1∶2～10∶5～15，分別收集含乙酰化辛弗林的洗脫液和不含乙酰化辛弗林的洗脫液及卸載乙酰化辛弗林的硅膠層析柱，對于收集的卸載乙酰化辛弗林的硅膠層析柱，用純凈水反復洗滌，直至洗滌液pH為7～8為止；

(3)陽離子交換

第(2)步完成后，將第(2)步收集的含乙酰化辛弗林的洗脫液，加入5～10倍的純凈水，攪拌均勻后泵入活化的732陽離子交換樹脂柱中進行陽離子交換，并控制含乙酰化辛弗林洗脫液的泵入流速為每小時，按3～6倍732陽離子交換樹脂體積，所述732陽離子交換樹脂體積∶含乙酰化辛弗林洗脫液的體積比為1∶15～30，分別收集荷載乙酰化辛弗林的732陽離子交換樹脂柱和卸載乙酰化辛弗林的過柱溶液，對于收集的荷載乙酰化辛弗林的732陽離子交換樹脂柱，泵入0.5～1.5mol/L的氫氧化鈉洗脫液，控制0.5～1.5mol/L氫氧化鈉洗脫液的泵入流速為3～6倍732陽離子交換樹脂體積，洗脫乙酰化辛弗林，分別收集含乙酰化辛弗林的洗脫液，即乙酰化辛弗林純化液和不含乙酰化辛弗林的洗脫液以及卸載乙酰化辛弗林的732陽離子交換樹脂柱，對于收集的卸載乙酰化辛弗林的732陽離子交換樹脂柱，用純凈水反復洗滌，直至洗滌液pH為7～8為止；

(4)制備乙酰化辛弗林干粉

第(3)步完成后，將第(3)步收集的乙酰化辛弗林純化液，用稀鹽酸調節其pH為4～6后泵入截留分子量為200～600Da的納濾器中，在壓力為0.2～0.5Mpa下進行納濾，直至納濾截留液中辛弗林百分濃度達到15～25％時止，分別收集納濾截留液和納濾濾過液，對于收集的納濾截留液，即為乙酰化辛弗林納濾濃縮液，泵入凍干機中，先置于-10～-18℃預凍2～5h，再在壓力為20～60Pa、溫度為-40～-60℃的條件下，冷凍干燥24～30h，就制備出純度為90.4％～93.8％的乙酰化辛弗林干粉產品；

(5)制備乙酸鈣

第(4)步完成后，先將第(2)步收集的不含乙酰化辛弗林的洗脫液和第(3)步收集的卸載乙酰化辛弗林的過柱溶液合并后，泵入中和釜中，在攪拌下加入氫氧化鈣溶液進行中和反應，直至溶液的pH達到6～7時止，反應完成后靜置8～12h，再將反應液泵入真空抽濾機，在真空度為0.04～0.08MPa下，進行第一次真空抽濾，分別收集第一次的濾渣和濾液，對于收集的第一次的濾渣，再加入2-5倍體積的純凈水攪拌洗滌后，再次泵入真空抽濾機，在真空度為0.04～0.08MPa下，進行第二次真空抽濾，分別收集第二次的濾渣和濾液，如此重復2～3次，對于最后收集的濾渣，即為乙酸鈣，送入干燥箱中，在100～110℃下干燥4～8h，就制備出乙酸鈣干粉；

(6)回收吡啶及正丁醇

第(5)步完成后，先將第(2)步收集的過柱流出液泵入第一個精餾釜中，以蒸汽加熱進行精餾，收集113℃的餾分液，即為回收的吡啶，然后，第(5)步完成后，將第(5)步收集的真空過濾乙酸鈣收集的濾液和洗滌濾液泵入第二個精餾釜中，以蒸汽加熱進行精餾，收集117℃的餾分液，即為回收的正丁醇。