[發明專利]具有神經保護作用的石蒜科生物堿類化合物

有效

• 申請號: 201310075665.4
• 申請日: 2013-03-11
• 公開（公告）號: CN103204860A
• 公開（公告）日: 2013-07-17
• 發明（設計）人: 阮漢利;李雪;金岸
• 申請（專利權）人: 華中科技大學
• 主分類號: C07D491/107
• 分類號: C07D491/107;A61K31/55;A61P25/28;A61P25/00
• 代理公司: 華中科技大學專利中心 42201
• 代理人: 方放;夏惠忠

1.具有以下式(I)所示結構的化合物：

式(I)

其中：

R₁＝CH₃，R₂＝CH₂Cl；

或

R₁＝H，R₂＝O^-。

2.權利要求1所述的化合物在制備用于神經保護的藥物中的應用。

3.權利要求1所述的化合物在制備用于預防和治療阿爾茨海默癥的藥物中的應用。

4.權利要求1所述的化合物的制備方法，包括以下步驟：

步驟一：用有機溶劑提取石蒜科植物的鱗莖，提取液減壓濃縮得浸膏；

步驟二：將所得浸膏均勻分散于水中，先用二氯甲烷萃取除去中性成分；然后以鹽酸調節水相pH值至2～5，用二氯甲烷萃取除去其它非生物堿成分，再以飽和氫氧化鈉溶液調節水相pH值至9～12，用二氯甲烷萃取得到生物堿部位總浸膏；

步驟三：將所得生物堿部位總浸膏經反復硅膠柱層析、反相色譜層析及凝膠色譜層析得到權利要求1所述的化合物。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟一中所述的有機溶劑是10％-100％含1至4個碳原子的低級醇中的1種或2種以上的醇，或丙酮。

6.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟一中所述的石蒜科植物是黃花石蒜(Lycoris?aurea)或雜交石蒜(Hybridized?lycoris)。

7.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟一中所述的石蒜科植物是黃花石蒜(Lycorisaurea)，步驟三所述的將所得生物堿部位總浸膏經反復硅膠柱層析、反相色譜層析及凝膠色譜層析得到權利要求1所述的化合物的具體方法是：取黃花石蒜生物堿部位總浸膏，甲醇溶解后進行Sephadex?LH-20凝膠色譜層析，按薄層板上的色譜行為合并洗脫液，得四個部位(I-IV)，將生物堿存在的部位III進行硅膠柱層析分離純化，以二氯甲烷∶甲醇的混合溶劑按體積比1∶0至0∶1梯度洗脫，洗脫液經薄層層析檢測后，按薄層板上的色譜行為合并，得四個部位(A-D)，將其中的部位C(二氯甲烷∶甲醇10∶1至5∶1洗脫部分)進行凝膠柱色譜，甲醇洗脫得到一種白色針晶為對應式(I)中R₁＝CH₃，R₂＝CH₂Cl的化合物(N-氯甲基力克拉敏)，經UV、IR、NMR、MS、CD等一系列光波譜數據分析確證其結構。

8.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟一中所述的石蒜科植物是雜交石蒜(Hybridized?lycoris)，步驟三所述的將所得生物堿部位總浸膏經反復硅膠柱層析、反相色譜層析及凝膠色譜層析得到權利要求1所述的化合物的具體方法是：取雜交石蒜(黃花石蒜L.aurea和石蒜L.radiata的雜交品)pH10部位生物堿總浸膏，甲醇溶解后進行凝膠色譜層析，洗脫液經薄層色譜合并，得6個部位(I-VI)。將部位III進行硅膠中壓柱層析，二氯甲烷∶甲醇1∶0至0∶1梯度洗脫、經薄層層析檢測后，按薄層板上的色譜行為合并洗脫液，得11個部位(A-K)，將部位K進行凝膠柱層析，甲醇洗脫，按薄層板上的色譜行為合并洗脫液，得4個部位(Fr1-4)，將部位Fr-3進行反相半制備高效液相柱層析分離，甲醇∶水4∶6洗脫，在保留時間6分鐘時得到的黃色油狀物質為對應式(I)中R₁＝H，R₂＝O^-的化合物(O-去甲基力克拉敏N-氧化物)，經UV、IR、NMR、MS、CD等一系列光波譜數據分析確證其結構。

9.一種組合物，含有權利要求1所述的化合物。

10.一種藥物制劑，含有有效量的權利要求1所述的化合物及藥學上可接受的載體。

11.根據權利要求10所述的藥物制劑，其特征在于，所述的藥物制劑是片劑、粉劑、粒劑、膠囊、懸浮劑、糖漿或注射用溶液。