[發(fā)明專(zhuān)利]鈉通道阻滯劑和選擇性5-羥色胺攝取抑制劑的藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310073166.1
• 申請(qǐng)日: 2004-12-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103202845A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-07-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 帕爾·科奇什;伊什特萬(wàn)·塔納瓦;瑪爾塔·坦;卡羅伊·蒂豪尼;捷爾吉·內(nèi)梅特
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 帕爾·科奇什;伊什特萬(wàn)·塔納瓦;瑪爾塔·坦;卡羅伊·蒂豪尼
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/53
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/53;A61K31/138;A61P25/04;A61P25/08;A61P1/00;A61P21/02
• 代理公司: 中原信達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11219
• 代理人: 楊青;穆德駿

本申請(qǐng)為國(guó)際申請(qǐng)PCT/HU2004/000123于2006年8月18日進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段、申請(qǐng)?zhí)枮?00480041830、發(fā)明名稱(chēng)為“鈉通道阻滯劑和選擇性5-羥色胺攝取抑制劑的藥物組合物”的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及具有增強(qiáng)的鈉通道阻滯作用的新的藥物組合。此外，本發(fā)明涉及該藥物組合在慢性疼痛、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)障礙、癲癇以及其他應(yīng)用鈉通道阻滯劑是可接受的治療領(lǐng)域中的用途。

背景技術(shù)

眾所周知電壓敏感性鈉通道在產(chǎn)生和傳導(dǎo)動(dòng)作電位的過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用，在調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性方面起關(guān)鍵作用。鈉通道在神經(jīng)細(xì)胞膜的表面形成小孔并且響應(yīng)細(xì)胞膜的去極化通道將短時(shí)開(kāi)放以便鈉離子流入細(xì)胞引起電位改變。在神經(jīng)系統(tǒng)的某些疾病中，可以觀察到由于通道作用改變而通常導(dǎo)致神經(jīng)元的興奮性異常提高。通過(guò)阻滯電壓依賴(lài)性鈉通道而對(duì)此類(lèi)疾病產(chǎn)生有益作用的多種藥物正在上市或研發(fā)中。

鈉通道阻滯劑如利多卡因，常規(guī)性地用于局部麻醉劑。某些結(jié)構(gòu)相似的物質(zhì)（例如美西律）用作抗心率失常的藥物。目前有一些更新的分子正處于研發(fā)階段，其中的crobenetine(克勞奈汀)被證實(shí)即使在很低的劑量下也有效（Carter,A.J.等,Potent?blockade?of?sodium?channels?and?protection?of?brain?tissue?from?ischemia?by?BIII890CL，Proc.Natl.Acad.Sci.USA97：4944-4949；2000）。后一種化合物看起來(lái)對(duì)神經(jīng)性疼痛也有效。（Laird，J.M.A.等，Analgesic?activity?of?a?novel?use-dependent?sodium?channel?blocker,crobenetine,in?mono-arthriticrats，Br.J.Pharmacol134：1742-1748；2001）。多種其他的鈉通道阻滯劑對(duì)慢性疼痛有效（Hunter,J.C，Loughhead,D.，Voltage-gated?sodium?channel?blockers?for?the?treatment?of?chronic?pain，Curr.Opin.CPNS.Invest.Drugs1:72-81;1999）。用于治療神經(jīng)退行性疾病的利魯唑具有相同的作用機(jī)理（Hurco,O.,Walsh,F.S.，Novel?drug?development?for?amyotrophic?lateral?sclerosis。J.Neurol.Sci.180:21-28;2000）。最近發(fā)現(xiàn)鈉通道阻滯劑能夠治療伴隨疼痛性肌肉痙攣?zhàn)璧K病人正常活動(dòng)的疾病（Kocsis，P.等，Mydeton:a?centrally?acting?muscle?relaxant?drug?of?Gedeon?Richter?Ltd，Acta?Pharm?Hung72:49-61;2002）。此外可能的應(yīng)用領(lǐng)域?yàn)槟X缺血、遺傳性通道疾病、耳鳴、偏頭痛以及藥物濫用（Clare,J.J.等，Voltage-gated?sodium?channels?as?therapeutic?targets，Drug?Discov.Today5:506-520;2000）。很多抗癲癇藥物（苯妥英、卡馬西平）已經(jīng)應(yīng)用了很長(zhǎng)時(shí)間。鈉通道抑制活性被認(rèn)為是它們的作用機(jī)理的主要組成部分（Willow,M.等，Voltage?clamp?analysis?of?the?inhibitory?actions?of?diphenylhydantoin?and?carbamazepine?on?voltage-sensitive?sodium?channels?in?neuroblastoma?cells，Molecular?Pharmacology27:549-558,1985）。在此作用機(jī)理的啟發(fā)下開(kāi)發(fā)了拉莫三嗪（Leach,M.J.等，Pharmacological?studies?on?lamotrigine,a?novel?potential?antiepileptic?drug:II?Neurochemical?studies?on?the?mechanism?of?action，Epilepsia27:490-497,1986;Clare,J.J.等，Voltage-gated?sodium?channels?as?therapeutic?targets，Drug?Discov.Today5:506-520;2000）。