[發明專利]溫敏水凝膠及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310072360.8
• 申請日: 2013-03-07
• 公開（公告）號: CN104031361A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發明（設計）人: 高申;張敏;朱全剛;金震東;劉青青;高靜;施新崗;劉楓;劉繼勇;王曉宇;張麗娟;戴子淵;臺宗光
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C08L67/04
• 分類號: C08L67/04;C08G63/664;C08J3/075;A61K49/00;A61K47/34
• 代理公司: 上海序倫律師事務所 31276
• 代理人: 周東萍

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種溫敏水凝膠及其制備方法和應用。

背景技術

聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLGA-PEG-PLGA)三嵌段共聚物，在體內注射后，由于溫度的變化，共聚物溶液由原來的溶液轉變為半固體凝膠。同時，PLGA-PEG-PLGA具有生物兼容性和可生物降解性，由于其合成的原料及其降解產物乳酸、羥基乙酸、PEG都是人體內的正常代謝產物，因此具有良好的生物兼容性；在提純過程中無需使用有機溶劑，解決了以前各種類似高分子化合物提取過程中遇到的有機溶劑殘留問題，并減少了生產過程中的有機溶劑污染和易燃、易爆等問題；反向熱敏性，在一定的水溶液(如25％，w/w)在室溫條件下(如25℃)，以液體狀態存在，升高溫度(如達到30～60℃)則發生凝膠，形成半固體水凝膠。

胃癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，據2000年資料統計，全球每年新發胃癌87萬例，占所有新發癌癥病例的9％，僅次于肺癌、乳腺癌和腸癌，居第4位。每年約有64萬人因胃癌死亡，居癌癥死因的第2位。惡性腫瘤是中國人口的第二大死因，胃癌死亡居惡性腫瘤死亡首位，是威脅我國人民生命健康最嚴重的惡性腫瘤之一。由于病情發展快，發現癥狀后如不進行治療，90％以上患者在1年內死亡。外科手術仍然是目前的主要治療手段，但通過外科手術對胃癌進行根治的僅占1/3，術后5年生存率僅25％，主要原因是對早期胃癌的漏診、誤診，早期胃癌的臨床癥狀不明顯，大規模觀察研究指出約70％的早期胃癌患者無貧血、咽下困難和體質量減輕等癥狀，正確掌握癌前病變的診斷和合理的處置，特別是對重度的或疑似癌變的異型增生，采用手術切除或內鏡進行處理的治療手段，對患者的健康及我國有限的醫療資源均有重要意義。

內鏡黏膜下剝離術(endoscopic?submucosal?dissection，ESD)是一種安全有效的內鏡下微創治療早期胃癌及癌前病變的新技術。ESD可完整切除較大病灶、提供病理診斷材料，為早期胃癌及癌前病變的診療開辟了新的途徑。現在ESD術中使用的標記物是加入美蘭標記物的高滲甘油果糖溶液，在手術過程中，容易出現美蘭擴散，標記不清，隆起效果不明顯現象。內鏡下ESD治療的并發癥包括疼痛、出血和穿孔。術后疼痛程度多較為溫和，出血是最常見的并發癥，穿孔是危險程度最大的并發癥。

發明內容

本發明要解決目前內鏡黏膜下剝離術(ESD)中缺乏隆起效果明顯且可完全剝離的標記物載體的技術問題，提供一種溫敏水凝膠，該溫敏水凝膠是溫度誘導型原位凝膠化的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLGA-PEG-PLGA)三嵌段共聚物，使用該PLGA-PEG-PLGA共聚物溶液作為標記物美蘭的注射載體，可以確保在ESD手術中切割完整，并且可減少穿孔和出血的風險，提高手術的安全性和效率，減輕患者的痛苦。

此外，還需要提供一種溫敏水凝膠的制備方法及其在內鏡黏膜下剝離術中的應用。

為了解決上述技術問題，本發明通過如下技術方案實現：

在本發明的一個方面，提供了一種溫敏水凝膠，所述溫敏水凝膠為PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，其中，PLGA為疏水性丙交酯-乙交酯共聚物，PEG為親水性聚乙二醇聚合物，所述PLGA共聚物中丙交酯(LA)與乙交酯(GA)的質量比為2～4∶1，所述丙交酯與乙交酯之和的質量與PEG的質量比即(LA+GA)/PEG為1～2∶1。

優選的，所述PLGA共聚物中丙交酯與乙交酯的質量比為2.5∶1；所述丙交酯與乙交酯之和的質量與PEG的質量比即(LA+GA)/PEG為2∶1。

優選的，所述PEG聚合物包含PEG1000和PEG1500，該PEG1000和PEG1500的質量比為1∶1。

在本發明的另一方面，提供了一種溫敏水凝膠的制備方法，包括以下步驟：

(1)將PEG1000和PEG1500以一定的質量比混合后，在合適的溫度下真空回流2～4小時，去除PEG1000和PEG1500中的水份；

(2)加入丙交酯、乙交酯，抽真空條件下外溫加熱至80～100℃5～20分鐘至固體溶解，所述加入的丙交酯與乙交酯的質量比為2～4∶1，該丙交酯與乙交酯之和的質量與PEG總量的質量比為1～2∶1；

(3)冷卻至室溫后，加入催化劑，用回流冷凝裝置在外溫120～160℃反應6～12小時，停止加熱抽真空20～40分鐘，冷卻至室溫，即得產物PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物。

優選的，在步驟(3)之后，還包括下述步驟(4)：