[發明專利]消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽片及其制備方法

有效

• 申請號: 201310070228.3
• 申請日: 2013-03-06
• 公開（公告）號: CN103127025A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發明（設計）人: 高哲偉
• 申請（專利權）人: 石家莊鴦星科技有限公司
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K9/32;A61K31/235;A61K31/24;A61K31/5375;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/34;A61K47/32
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技術領域

本發明涉及一種消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽片及其制備方法。

背景技術

消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽是消旋丁基苯酞的藥物前體，在體內能夠快速的轉化為消旋丁基苯酞而發揮藥效。大鼠或Beagle犬灌胃給予消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽后，在體內能快速轉化為消旋丁基苯酞，且血漿中消旋丁基苯酞的藥-時曲線下面積，較直接口服等摩爾濃度的消旋丁基苯酞的血漿藥-時曲線下面積增加40％(大鼠)和100％(Beagle犬)。藥效學研究表明，消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽具有與消旋丁基苯酞相似或更強的生物效應。

早在中國醫學科學院藥物研究所申請的專利CN01109795.7中就公開了消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽及其制法和用途，并提到了關于消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽，可以制成片劑、膠囊劑、針劑或凍干劑等，并在實施例中就公開了一種片劑的配方和制備方法。

由于消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽在中性和酸性水溶液中的穩定性較差，在常規的制備工藝中，即專利CN01109795.7中公開的配方和制備方法中容易發生降解，穩定性差。因此，對于2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽片劑的制備工藝進行了一系列的摸索。

發明內容

本發明為了解決活性成分消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽在常規片劑的制備工藝中容易發生降解，穩定性差的問題，提供了一種消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽片及其制備方法。消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽為含有通式I的化合物，其中通式I中，n＝1或2，M是鉀、鈉、鋰、鈣、鎂、鋅離子或苯胺基、芐氨基、嗎啉基和二乙胺基。

消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽片的制備方法如下：

制備方法1：將粘合劑的水溶液或醇溶液調，或兩者混合液的pH值調至11.0-13.0，與消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽或消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽與其他片劑可藥用輔料的組合物制成軟材，然后制顆粒、干燥、整粒；將所獲得的顆粒與潤滑劑混合；用普通壓片機或高速壓片機，獲得硬度3～8公斤的片劑；將包衣材料用水或乙醇溶解后，給所獲得的片劑包衣，即得消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽片。

制備方法2：將消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽溶于水或醇溶液后，將pH值調至11.0-13.0后，加入藥用輔料，攪拌，采用噴霧干燥法、冷凍干燥法或旋轉蒸發法得到固體粉末；加入適量粘合劑，制顆粒、干燥、整粒；與潤滑劑混合；用普通壓片機或高速壓片機壓片，獲得硬度3～8公斤的片劑；將包衣材料用水或乙醇溶解后，給所獲得的片劑包衣即得消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽片；

制備方法3：將消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽或制備方法2中獲得的固體粉末，直接用普通壓片機或高速壓片機壓片，獲得硬度3～8公斤的片劑；將包衣材料用水或乙醇溶解后，給所獲得的片劑包衣，即得消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽片。

消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽片制備方法中其他片劑可藥用輔料選自填充劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、或包衣材料等常規輔料。

填充劑可選乳糖、蔗糖、淀粉、可壓性淀粉、木糖醇、葡萄糖、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素或羧甲基淀粉鈉，或以上兩種或兩種以上的混合物。

崩解劑選交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素，或以上兩種或兩種以上的混合物。

潤滑劑選硬脂酸鎂、微粉硅膠或滑石粉，或以上兩種或兩種以上的混合物。

粘合劑選水、乙醇、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、1-10％的羥丙基甲基纖維素的水溶液或醇溶液、2-10％的明膠溶液、1-10％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液或醇溶液，或以上兩種或兩種以上的混合物。

包衣材料可選羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、丙烯酸樹脂類、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、聚乙二醇、蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯等，或以上兩種或兩種以上的混合物。

制備方法中調節pH值至11.0-13.0的藥用堿可采用氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、磷酸氫二鈉等，或以上兩種或兩種以上的混合物。

消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽片的質量檢測方法：