[發(fā)明專利]一種注射用硼替佐米藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310070127.6
• 申請(qǐng)日: 2013-03-06
• 公開（公告）號(hào): CN103142509B
• 公開（公告）日: 2018-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉翠艷;莊紅林;王彥;卜利超;耿佳;郭文敏;楊漢煜;王丙林;滑明麗;范運(yùn)濤;王燕嬌;劉娜;紀(jì)德華;安印華;郭小豐;趙倩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/19
• 分類號(hào): A61K9/19;A61K38/05;A61K31/69;A61K47/18;A61P7/00;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的屬于藥物制劑領(lǐng)域，本發(fā)明涉及一種注射用硼替佐米藥物組合物。

背景技術(shù)

硼替佐米(Bortezomib)是一種二肽基硼酸化合物，于2003年5月19獲得FDA的批準(zhǔn)上市銷售，商品名為“萬珂（velcade）”，為注射用凍干粉針。用于治療復(fù)發(fā)性和難治性多發(fā)性骨髓瘤。硼替佐米原料在水中的溶解度只有0.076mg/ml，原料藥的溶解度較低，直接配制無法達(dá)到合適的濃度。需要采用合適的助溶技術(shù)。

上市產(chǎn)品“萬珂”采用了專利WO02059130、WO2002059131的技術(shù)。該專利采用硼替佐米和糖類形成的絡(luò)合物，所述糖包括縮合糖例如甘露醇和山梨醇。該專利將硼替佐米和甘露醇混合制成凍干制劑，其中硼替佐米和甘露醇以絡(luò)合物形式存在，該專利稱可大大提高硼替佐米的溶解性。但是在上市產(chǎn)品應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，硼替佐米穩(wěn)定性較差，對(duì)于環(huán)境如酸堿度和溫度變化特別敏感，放置過程中有關(guān)物質(zhì)增加，對(duì)人體帶來危害。

CN201080004118.1發(fā)明中采用硼替佐米和氨基丁三醇制成凍干劑，其中氨基丁三醇支撐劑，同時(shí)具有一定助溶作用，經(jīng)試驗(yàn)證明溶解效果較好。但是采用氨基丁三醇作為助溶劑存在以下缺點(diǎn)：首先，氨基丁三醇本身為堿性，需要再次用酸調(diào)節(jié)至人體可接受的PH范圍，硼替佐米在水溶液中，在酸、堿條件下易發(fā)生降解使有關(guān)物增高；其次，進(jìn)行調(diào)節(jié)時(shí)如果發(fā)生超出PH值7.6-8.4范圍時(shí)則會(huì)有硼替佐米析出，且此析出是不可逆的；再次，氨基丁三醇作為注射液本身的副作用為：本品可引起低血糖、低血壓、惡心、嘔吐，亦可抑制呼吸，甚至使呼吸停止等副作用；藥液溢出血管外可能引起局部組織壞死。

WO2010114982公開了一種凍干制劑包括硼替佐米或藥學(xué)上可接受的鹽或酯、包合物、至少一種調(diào)理劑和表面活性劑。該發(fā)明是通過加入包合物和表面活性劑來增加藥物溶解性的，對(duì)于提高藥物溶解度起到一定效果，但是加入了大量輔料，大大增加了復(fù)溶液體量，引起輸注不便，另外表面活性劑具有一定毒性和刺激性。

現(xiàn)有技術(shù)還有一部分制劑是將硼替佐米制成液體形式，輸注給藥，由于眾所周知硼替佐米極不穩(wěn)定，對(duì)酸、堿不穩(wěn)定，易氧化，易水解，因此液體制劑形式與凍干固體制劑形式相比明顯不具有優(yōu)勢(shì)。

綜上，現(xiàn)有技術(shù)中缺少一種在改善硼替佐米溶解性的基礎(chǔ)上，還能夠提高硼替佐米制劑穩(wěn)定性的凍干藥物組合物。

發(fā)明內(nèi)容

為解決硼替佐米穩(wěn)定性差且溶解性差的技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種硼替佐米藥物組合物。本發(fā)明技術(shù)方案可有效提高硼替佐米溶解度，效果與上市產(chǎn)品相當(dāng)或更優(yōu)，所提供的硼替佐米藥物組合物安全無刺激，處方成本低廉，制備方法簡單，最重要的是改善了現(xiàn)有制劑穩(wěn)定性差的缺陷，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供一種硼替佐米藥物組合物，其特征在于所述組合物包含質(zhì)量比為1:2-100的硼替佐米和氨基酸。

其中，本發(fā)明所采用的氨基酸，為具有羥基或巰基的氨基酸。

優(yōu)選地，所述氨基酸為L-氨基酸。

本發(fā)明所述羥基是指除氨基酸基本基團(tuán)羧基中的羥基以外的羥基。

優(yōu)選地，本發(fā)明所采用的氨基酸，選自絲氨酸、蘇氨酸和半胱氨酸中的一種或多種。

進(jìn)一步地，本發(fā)明所述組合物中各組分比例為硼替佐米和氨基酸的質(zhì)量比為1:2-50。

更進(jìn)一步地，本發(fā)明所述組合物中硼替佐米和氨基酸的質(zhì)量比為1:5-20。

更進(jìn)一步地，本發(fā)明所述組合物中硼替佐米和氨基酸的質(zhì)量比為1:10。

本發(fā)明所述藥物組合物還可進(jìn)一步包含其它填充劑，硼替佐米、氨基酸和填充劑的質(zhì)量比為1:2-50:2-50，其中所述氨基酸為具有羥基或巰基的氨基酸，所述其它填充劑選自甘露醇、山梨醇中的一種或兩種。優(yōu)選地，其中氨基酸選自絲氨酸、蘇氨酸和半胱氨酸中的一種或多種。

優(yōu)選地，本發(fā)明提供一種硼替佐米藥物組合物，其特征在于所述組合物由硼替佐米、氨基酸和其它填充劑組成，其中硼替佐米、氨基酸和填充劑的質(zhì)量比為1:2-8:2-8，其中，氨基酸選自絲氨酸、蘇氨酸和半胱氨酸中的一種或多種；其它填充劑選自甘露醇、山梨醇中的一種或兩種。

進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明提供一種硼替佐米藥物組合物，其特征在于所述組合物由硼替佐米、半胱氨酸和甘露醇組成，其中各組分的質(zhì)量比為1:5:5。

本發(fā)明中，加入其它填充劑的硼替佐米藥物組合物與未加入其它填充劑的相比，產(chǎn)品外觀更好，凍干產(chǎn)品色白，疏松，不易塌陷。

本發(fā)明還提供一種制備上述硼替佐米藥物組合物的方法，其特征在于包含如下步驟：