[發明專利]一種合成(3R, 5R)-3, 5-二羥基-6-氰基己酸酯的方法

有效

• 申請號: 201310069169.8
• 申請日: 2013-03-05
• 公開（公告）號: CN103145584A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 陳芬兒;陳曉飛
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/20
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;盛志范

技術領域

本發明屬于有機化學技術領域，具體涉及一種(3R,?5R)-3,?5-二羥基-6-氰基己酸酯的制備方法。

背景技術

化合物(3R,?5R)-3,?5-二羥基-6-氰基己酸酯的結構式如下()式所示：

式中R¹為C₁~C₄烷基。

(3R,?5R)-3,?5-二羥基-6-氰基己酸酯()是制備降血脂藥物阿托伐他汀鈣的關鍵中間體。阿托伐他汀鈣?(商品名：Lipitor^?)?是一種羥甲基戊二酰輔酶A?(HMG-CoA)還原酶抑制劑，2011年，其市場銷售額達到119億美元，是當年的最暢銷藥物。

世界專利WO?2003053950通過手性環氧丁酸酯與格氏試劑開環，Boc保護，溴化碘加成水解，消除環合，氰化鉀開環合成了中間體()。世界專利WO?2003106415通過氰化鉀對環氧氯丙烷開環，氰基水解酶不對稱催化水解構建手性仲醇片段。美國專利US?5155251A報道了以手性環氧丁酸酯為起始原料，經過金屬氰化物開環，Claisen酯縮合，不對稱還原獲得中間體()的方法。Greenberg?W.?A.等?(P.N.A.S.,?2004,?110,?5788-5793.)?通過酶deoxyribose?phosphate?aldolase?(DERA)?催化氯乙醛的多步不對稱羥醛縮合反應獲得手性二醇片段，再與氰化鈉反應獲得中間體()。該路線產率較高，但羥醛縮合酶獲得困難。蔣成君等（中國醫藥工業雜志,?2009,?40,?486.）利用手性環氧氯丙烷為原料，氰化鈉開環，醇解，TMS保護，氰化鈉取代，脫保護，Claisen酯縮合，不對稱還原獲得中間體()。以上合成路線均需使用劇毒的氰化物，反應條件苛刻，對設備和勞動保護要求高，操作復雜。

發明內容

本發明目的在于克服現有技術的不足，提供一種避免使用劇毒氰化物、路線短、操作簡單、反應條件溫和、產率高、對環境友好的(3R,?5R)-3,?5-二羥基-6-氰基己酸酯制備方法。

本發明提出的(3R,?5R)-3,?5-二羥基-6-氰基己酸酯制備方法，具體步驟為：

（1）在有機酸催化下，3-羥基戊二酸二乙酯()與三氯乙酰亞胺芐酯()或三氯乙酰亞胺取代芐酯()在有機溶劑中進行芐基化，制備得3-芐氧基戊二酸二乙酯()；

（2）3-芐氧基戊二酸二乙酯()在堿作用下經酯水解，在脫水試劑或共沸帶水溶劑作用下經脫水制備得3-芐氧基環戊酸酐()；

（3）3-芐氧基環戊酸酐()與醇經奎寧磺酰胺類催化劑(A)催化的不對稱醇解反應，制備得(R)-3-芐氧基-5-烷氧基-5-氧代戊酸()；

（4）(R)-3-芐氧基-5-烷氧基-5-氧代戊酸()與氰乙酸酯()在縮合試劑和堿的作用下經縮合反應制備得(R)-2-氰基-3-氧代-5-芐氧基庚二酸二酯()；

（5）(R)-2-氰基-3-氧代-5-芐氧基庚二酸二酯()與堿金屬鹵化物在非質子性高沸點有機溶劑和水中經Krapcho脫酯化反應，制備得(R)-3-芐氧基-5-氧代-6-氰基己酸酯()，然后與脫芐基試劑經脫除芐基保護基，制備得(R)-3-羥基-5-氧代-6-氰基己酸酯()；

（6）(R)-3-羥基-5-氧代-6-氰基己酸酯()與硼氫化物在手性控制劑作用下經不對稱還原，制備得(3R,?5R)-3,?5-二羥基-6-氰基己酸酯()；

其合成路線如下：

式中，R¹、R³為C₁~C₄烷基，R²為氫，(鄰，間，對)-甲基，氯，氟，或甲氧基。