[發明專利]一種基于透明質酸的雙靶向納米復合物藥物制備及其應用

無效

• 申請號: 201310068913.2
• 申請日: 2013-02-28
• 公開（公告）號: CN103143027A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 朱雷;崔起榮;陳小元;劉剛
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36;A61K45/00;A61K31/337;A61K31/4745;C08B37/08;A61P35/00
• 代理公司: 廈門市首創君合專利事務所有限公司 35204
• 代理人: 張松亭

技術領域

本發明公開了一種能夠攜載抗腫瘤藥物的新型雙靶向納米復合物，所述納米復合物由不同分子量改性透明質酸和膽烷酸構成。本發明同時還公開了所述的新型納米復合物的制備方法及其作為腫瘤靶向藥物的應用，屬于生物醫藥材料、藥物制劑領域。

背景技術

世界衛生組織近期發表的《世界癌癥報告》顯示2020年全世界癌癥發病率將比現在增加50％，全球每年新增癌癥患者人數將達到1500萬人。當前調查研究表明，惡性腫瘤發病率逐年升高，已經由1993年的1‰上升至2011年的3‰，老齡化、城鎮化、工業化及生活習慣改變是發病的主要原因。2010年城市和農村居民惡性腫瘤死亡人數占所有死亡人數比例分別為27.01%和24.26%，均排名第一位。目前，化療、手術治療、放療是治療癌癥的主要手段。化療是利用化學藥物殺死腫瘤細胞、抑制腫瘤細胞的生長繁殖和促進腫瘤細胞的分化的一種治療方式，它是一種全身性治療手段并對原發灶、轉移灶和亞臨床轉移灶均有治療作用。

紫杉烷類藥物是一類通過促進微管組裝、抑制微管解聚而使細胞周期停滯，抑制腫瘤細胞增殖的抗腫瘤藥物。目前臨床使用的紫杉烷類藥物以紫杉醇和多西紫杉醇為主，前者是分離自紅豆杉的天然產品，1992年經FDA批準上市；后者由非細胞毒性前體化合物10-脫乙酰基巴卡亭合成，1996年獲美國FDA批準上市，其對微管的親和力是紫杉醇的2倍，微管穩定劑和組裝促進劑活性比紫杉醇大2倍，在相同的毒性劑量下抗微管解聚的能力較紫杉醇高約1倍，體外抗腫瘤活性是紫杉醇的1.3-12倍，體內實驗中對所有移植瘤株活性亦優于紫杉醇，抗瘤譜更廣，在常見實體瘤中僅對腎和結腸直腸癌無效。

天然植物類抗腫瘤藥在我國臨床使用的抗腫瘤藥物中所占的比重最大，其中又以紫杉烷類（紫杉醇和多西他賽等）名列前茅。2007年上半年植物類抗腫瘤藥中，紫杉醇以44.1%的份額占據了市場的第一位，多西他賽緊跟其后，占據了39.7%的份額。多西紫杉醇未在中國申請專利，相關產品的行政保護申請也未獲得我國政府批準。中性粒細胞減少是紫杉烷類藥物最常見的不良反應，而且較嚴重。而過敏反應、皮膚反應、體液潴留和胃腸道反應等也有不同比例的病例發生。開發新型靶向載體系統，改善紫杉醇類等抗腫瘤藥物在體內的代謝動力學特性，增加藥物定向富集到腫瘤部位甚至腫瘤細胞內，提高療效，降低毒副作用，是近年來抗腫瘤藥物制劑領域研發熱點。

納米技術在制劑領域的優勢主要表現在增加藥物的穩定性，提高生物利用度，改變藥物的體內過程，降低毒性，提高藥物作用的靶向性等。如聚合物膠束可以提高藥物的生物可降解性和降低排斥反應，同時可以作為難溶性藥物的輸送載體。透明質酸（Hyaluronic?acid，HA）是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰葡糖胺組成的高級多糖，單糖間以β-1,3-糖苷鍵相連，雙糖單位之間由β-1,4-糖苷鍵相連。以HA為基礎構建的藥物投送系統應用于絲裂霉素C、紫杉醇、表阿霉素和阿霉素，以及小分子肽類藥物的制備已有報道。研究表明透明質酸（Hyaluronic?acid，HA）為基礎構建的納米藥物投送系統具有多種優點：免疫原性低、生物相容性良好、可降解等優點；分子中含有多種基團可供藥物結合；HA與CD44高表達的腫瘤細胞特異性結合，引導納米顆粒在腫瘤細胞中主動蓄集，實現靶向給藥；封裝藥物在透明質酸酶降解HA后釋放，減少藥物全身性擴散造成的毒副作用，同時也改善了藥物的水溶性，延長了藥物的血漿半衰期。

然而，HA對強酸、強堿、熱、自由基及透明質酸酶敏感、降解速度快等性質限制了其在組織工程和醫藥領域的應用。現有技術制備的HA藥物投送系統制備過程復雜，腫瘤靶向等理化性能難以有效控制。大量研究顯示兩親性嵌段共聚物在極性溶劑中聚團形成的膠束具有“核-殼”結構、低臨界膠束濃度、藥物緩釋等特性，是各類藥物尤其是疏水性藥物良好的載體。自組裝形成的載藥納米膠束可承載不同性質的藥物，親水外殼可逃避單核巨噬細胞的吞噬，延長藥物在循環系統中的循環時間。同時藥物與聚合物膠束結合的方法可選用非共價鍵包埋的物理方法，避免了接枝步驟，方便制備，而藥物釋放時無需通過化學鍵降解，釋放速度較快，利于藥物的迅速起效。

發明內容

本發明的目的之一在于制備一系列生物相容性好，對腫瘤細胞具有靶向性，低免疫原性，低細胞毒性和高抗癌療效的雙靶向納米載體。

本發明的目的之二在于應用所述新型的納米復合物載體包載抗腫瘤藥物，減少抗腫瘤藥物副作用，增加其靶向性，用提高抗腫瘤藥物的腫瘤靶向治療效果。

本發明目的可以通過以下技術方案實現：