[發(fā)明專利]一種2-氯-5-三氟甲基芐醇的合成方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310068886.9
• 申請(qǐng)日: 2013-03-05
• 公開（公告）號(hào): CN103113193A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡文浩;吳為賁;王信;馮一驍;唐敏;王玨
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華東師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C33/46
• 分類號(hào): C07C33/46;C07C29/147
• 代理公司: 上海麥其知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種2-氯-5-三氟甲基芐醇的合成方法，屬于化工技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

在已有的專利(US20080242711A1，US7863307，WO2012085133A1)中介紹了一種膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白阻滯劑III期臨床新藥-安塞曲匹(Anacetrapib)的化學(xué)合成過(guò)程，而2-氯-5-三氟甲基芐醇作為一種中間體被應(yīng)用于此過(guò)程。2-氯-5-三氟甲基芐醇具有如下式所示(2)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。?

現(xiàn)有技術(shù)中專利(US20080242711A1)公開了兩種制備2-氯-5-三氟甲基芐醇的方法，但是此兩種制備方法要么所用試劑毒性屬劇毒試劑，對(duì)人體有很大傷害和對(duì)環(huán)境有很大污染，要么所用試劑操作要求比較高且比較危險(xiǎn)，容易發(fā)生著火和爆炸，所以均不適用于工業(yè)生產(chǎn)而且收率也不高，后處理不完善。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及一種膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白阻滯劑安塞曲匹中間體，即，2-氯-5-三氟甲基芐醇的合成方法，2-氯-5-三氟甲基芐醇是用于合成醫(yī)藥、農(nóng)藥的重要化學(xué)品。本發(fā)明的目的是提供一種以2-氯-5-三氟甲基苯甲酸為原料經(jīng)一步還原制備得到2-氯-5-三氟甲基芐醇的合成方法。本發(fā)明提供一種操作簡(jiǎn)單、安全性高、原料易得、成本低廉、有利于工業(yè)化生產(chǎn)的、高產(chǎn)率、高純度的2-氯-5-三氟甲基芐醇的合成工藝，所得產(chǎn)品純度高能滿足醫(yī)藥生產(chǎn)領(lǐng)域的要求。?

本發(fā)明提出了一種2-氯-5-三氟甲基芐醇的合成方法，以2-氯-5-三氟甲基苯甲酸為原料，經(jīng)一步還原反應(yīng)得到產(chǎn)物2-氯-5-三氟甲基芐醇。?

本發(fā)明合成方法，包括以下步驟：?

具體地，冰浴下四氫呋喃溶解2-氯-5-三氟甲基苯甲酸，加入硼氫化鈉，加入三氟化硼乙?醚，室溫反應(yīng)10～24小時(shí)，將反應(yīng)液緩慢倒入飽和碳酸氫鈉的水溶液中，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，旋干，所得的油狀物加入正己烷或石油醚，-50℃條件下打漿，過(guò)濾，得白色針狀固體，即得到目的產(chǎn)物2-氯-5-三氟甲基芐醇。?

本發(fā)明合成方法中，所述還原劑為硼氫化鈉和三氟化硼乙醚。?

本發(fā)明合成方法中，投料比2-氯-5-三氟甲基苯甲酸∶硼氫化鈉∶三氟化硼乙醚＝1∶1～5∶1.5～7。?

本發(fā)明合成方法，進(jìn)一步還包括后處理步驟，即，將合成反應(yīng)得到的反應(yīng)溶液倒入飽和NaHCO₃溶液中淬滅，旋蒸完得到粗產(chǎn)品，將該粗產(chǎn)品用正己烷或石油醚在-50℃條件下打漿，從而得到收率95％以上、純度99％的產(chǎn)物2-氯-5-三氟甲基芐醇。?

本發(fā)明還提供一種本發(fā)明合成方法制備得到的2-氯-5-三氟甲基芐醇。該產(chǎn)物2-氯-5-三氟甲基芐醇的純度為99％。?

本發(fā)明與已有技術(shù)比較的優(yōu)點(diǎn)包括：本發(fā)明的原料都是市場(chǎng)購(gòu)得，來(lái)源廣泛，價(jià)格低廉，生產(chǎn)成本低。其次，本發(fā)明選用了硼氫化鈉和三氟化硼乙醚作為還原劑，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中使用的四氫鋁鋰或者硼烷四氫呋喃的試劑，本發(fā)明還原劑的安全性高，毒性小。再者，本發(fā)明后處理使用飽和碳酸氫鈉溶液，-50℃條件下打漿處理，使得處理淬滅三氟化硼乙醚時(shí)不會(huì)產(chǎn)生毒性高的氟化氫氣體，打漿后能保證產(chǎn)品的高產(chǎn)率，高純度。此外，本發(fā)明的合成方法操作簡(jiǎn)單，具有較高的工業(yè)化生產(chǎn)實(shí)用價(jià)值，產(chǎn)品完全滿足化工和醫(yī)藥等領(lǐng)域的要求。本發(fā)明方法成本低廉，操作簡(jiǎn)便，無(wú)需柱層析純化，中間經(jīng)過(guò)萃取，打漿，即可得到最終產(chǎn)品，經(jīng)濟(jì)效益好，安全性高，產(chǎn)率高，純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。利用本發(fā)明方法可高產(chǎn)率、高純度得到2-氯-5-三氟甲基芐醇。?

附圖說(shuō)明

圖1表示本發(fā)明合成方法的產(chǎn)物2-氯-5-三氟甲基芐醇的HPLC譜圖。?

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。以下實(shí)施本發(fā)明的過(guò)程及方法，除以下專門提及的內(nèi)容之外，均為本領(lǐng)域的普遍知識(shí)和公知常識(shí)，本發(fā)明沒(méi)有特別限制內(nèi)容。本發(fā)明的保護(hù)內(nèi)容不局限于以下實(shí)施例。在不背離發(fā)明構(gòu)思的精神和范圍下，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到的變化和優(yōu)點(diǎn)都被包括在本發(fā)明中，并且以所附的權(quán)利要求書為保護(hù)范圍。?

本發(fā)明2-氯-5-三氟甲基芐醇的合成方法，如下所示：?