[發(fā)明專利]一種奧拉西坦組合物注射液

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310068438.9
• 申請日: 2013-03-05
• 公開（公告）號: CN104027301B
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 肖云彩
• 申請（專利權(quán)）人: 肖云彩;申銀伏
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/4015;A61K47/04;A61P25/28;A61P7/02;A61P25/00
• 代理公司: 北京元周律知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11540
• 代理人: 潘欣欣

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種奧拉西坦組合物注射液，包括奧拉西坦、氯化銨和注射用水，其特征是：含有氯化銨，其中每1ml注射液含有奧拉西坦200mg，氯化銨0.5～50mg，其特征在于注射液的pH調(diào)節(jié)到4.6～5.5。此注射液的穩(wěn)定性要比現(xiàn)有的注射液穩(wěn)定性更好。

背景技術(shù)

奧拉西坦最早于1974年由意大利首先合成，為意大利ISFS.P.A公司開發(fā)，1987年12月在意大利首次上市，商品名為Neupan，有口服劑型和注射劑型。奧拉西坦是一種新的γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物。其化學(xué)名4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₆H₁₀N₂O₃；分子量：158.16；

奧拉西坦是作用于中樞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的擬膽堿能益智藥，可透過血腦屏障，刺激特異性中樞神經(jīng)通路，可改善思維、記憶力和學(xué)習(xí)成績，減少休克所致的記憶力損傷；拮抗原發(fā)性高血壓腦血管損傷大鼠學(xué)習(xí)能力的降低，提高大鼠皮質(zhì)和海馬部分乙酰膽堿的運(yùn)轉(zhuǎn)，增加對膽堿攝取的親和力。可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，選擇性地激活大腦皮層功能，改善大腦新陳代謝，可促進(jìn)缺氧后EEG恢復(fù)，激活腺苷酸激活酶，增加ATP合成和能量儲存，提高ATP轉(zhuǎn)化和RNA合成，并有抗血小板凝聚作用。

奧拉西坦臨床上用于治療各種理化因素引起的腦損傷，各種腦缺氧和慢性腦功能不全等。對癡呆、休克、老年精神衰退綜合癥(如記憶力衰退、適應(yīng)性降低、老年虛弱和精神性活動(dòng)障礙等)、低能兒童的大腦發(fā)育以及正常人的記憶力、工作效率的提高均有一定療效。臨床的用法用量為：靜脈注射，每次2～4g，每日1次；靜脈滴注，每次4～8g，每日1次(用0.9％氯化鈉注射液稀釋至100ml～200ml)，可酌情減用量，搖勻。對功能缺失的治療通常療程為2周，對記憶與智能障礙的治療通常療程為3周。

國內(nèi)于1997年2月批準(zhǔn)石家莊制藥集團(tuán)歐意藥業(yè)的膠囊劑上市(商品名歐來寧)，隨后該公司又開發(fā)出其注射劑。經(jīng)檢索國內(nèi)奧拉西坦制劑有如下幾個(gè)專利。

申請?zhí)?2135957.1是“一種奧拉西坦注射液制劑的制備方法及制品”，公布了一種奧拉西坦注射液制劑的制備方法，其處方為奧拉西坦、葡萄糖、氯化鈉、注射用水。其中葡萄糖和氯化鈉可以用注射用木糖醇或醇或者果糖等類似的輔料代替。

申請?zhí)枮?2114302.1是“注射用奧拉西坦藥品”公布了奧拉西坦凍干粉針劑的制備方法，其處方組成為奧拉西坦、甘露醇。

申請?zhí)?3138998.8是“一種奧拉西坦凍干粉針劑的制備方法及制品”同樣公布奧拉西坦凍干粉針劑的制備方法，與02114302.1有所不同的是處方組成為奧拉西坦、山梨醇、枸椽酸或乳糖或乳糖酸鈉。

申請?zhí)?00710151608.4是“奧拉西坦注射液”公布了一種奧拉西坦的制備方法，即奧拉西坦和葡萄糖或氯化鈉以枸椽酸或枸椽酸鈉調(diào)節(jié)溶液的pH在3.8～4.5內(nèi)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明制備一種奧拉西坦組合物注射液具有如下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：

(1)從上奧拉西坦結(jié)構(gòu)式可見，吡咯環(huán)上有一個(gè)羥基和一個(gè)羰基，這兩個(gè)基團(tuán)可能位于吡咯環(huán)同側(cè)和異側(cè)有兩種情況，目前的奧拉西坦對這兩種空間構(gòu)象不同的奧拉西坦沒能分離開來，因此當(dāng)奧拉西坦的羥基和羰基同時(shí)位于吡咯環(huán)的同側(cè)時(shí)，容易形成分子內(nèi)的氫鍵，這樣會使奧拉西坦的溶解度下降，使得奧拉西坦的可見異物不合格，本發(fā)明中用氨離子存在并調(diào)pH在4.6～5.5，解決這個(gè)問題。

(2)從上奧拉西坦結(jié)構(gòu)式可見，存在一個(gè)酰胺鍵，酰胺鍵可以水解，特別是遇高溫水解更加明顯，本發(fā)明中調(diào)pH在4.6～5.5，解決這個(gè)問題。

對比試驗(yàn)如下。

處方1

制備：取900ml注射用水，加入1000g的奧拉西坦，攪拌使完全溶解，加入注射級的活性炭，過濾除去活性炭，調(diào)溶液的pH4.5～5.5，然后加注射用水至5000ml，過濾至澄明，灌裝，封口，121℃12分鐘滅菌。

處方2

制備：

稱取70℃～80℃的800ml注射用水，加氯化銨，攪拌使完全溶解，水溫降至室溫，加入1000g的奧拉西坦，攪拌使完全溶解，加入注射級的活性炭，過濾除去活性炭，調(diào)溶液的pH4.5～5.5，然后加注射用水至5000ml，過濾至澄明，灌裝，封口。