[發明專利]一種醋酸優力司特多晶型的制備方法

無效

• 申請號: 201310067536.0
• 申請日: 2013-03-04
• 公開（公告）號: CN103087140A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: 劉超;吳昆;葉子崢;彭顯峰;戴萍
• 申請（專利權）人: 四川尚銳生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00;A61K31/57;A61P5/36;A61P5/44
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技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及醋酸優力司特多晶型的制備方法、藥物組合物和醫藥用途。

背景技術

醋酸優力司特為具有口服活性的、選擇性孕激素受體調節劑，通過與人類孕激素受體的高親和力結合而發揮作用，其化學結構如下。

目前，醋酸優力司特（商品名：Ella）已經在美國和歐洲上市，主要用于無防護性性生活或已知或懷疑避孕失敗后5天內使用的緊急避孕藥。近來，在歐洲也獲準用于治療子宮肌瘤。

晶型對藥物的性質具有較大的影響，中國專利CN100354300C公開了醋酸優力司特的兩種晶型，一種是異丙醇半溶劑化合物，另一種是非溶劑化合物，其中異丙醇半溶劑化合物的紅外圖譜（IR）、差示掃描量熱分析圖譜（DSC）和X-衍射粉末圖譜（XRD）均與非溶劑化物的圖譜不同，異丙醇半溶劑化合物DSC在約156℃有一個峰，而非溶劑化物在156℃和189℃均有一個峰。其中，非溶劑化物是通過將異丙醇溶劑化物加熱溶解在乙醇/水（80：20）中，然后直接在15～20℃冷卻析晶，真空干燥而得。本發明人重復該方法得到的非溶劑化物，經測其固體熔點均在150～175℃。

另外，美國專利US005929262公開了一種晶型，該晶型是經過異丙醇多次處理、乙酸乙酯處理，而后用乙醚結晶而得，其熔點為183～185℃，其?IR圖譜的數據與CN100354300C的晶型略微不同。

專利申請WO2007/144674A1公開了一種采用乙醇/水結晶，氮氣鼓泡的方式獲得的晶型，熔點184～186℃。但是此方法操作繁瑣，特別是氮氣鼓泡時間較長，多達14小時，不僅浪費能源，提高成本，而且不適宜放大生產。

中國專利申請CN102675395A公開了兩種醋酸優力司特多晶型，即晶型A1和晶型A2，?DSC圖譜顯示的結果與中國專利CN100354300C的晶型有所不同，其中晶型A1在160～220℃有一個或者兩個吸熱峰，而晶型A2則在約189℃只有一個吸熱峰，兩種晶型的熔點均約為175～180℃。晶型A1通過將醋酸優力司特粗品加入大量的甲醇溶解，然后減壓濃縮至相當產物0.5～5倍（mL/g），通過研磨或攪拌的方式析晶，過濾，干燥即得到醋酸優力司特。晶型A2是通過將醋酸優力司特粗品加入大量的甲醇/水的混合溶劑中結晶，干燥而得。本發明人研究發現，晶型A1的制備方法看似簡單，實際難以操作，小試研究尚可，但是在大生產上難以實現，而且減壓濃縮后得到的體系如果含有溶劑較多，析出的固體較少甚至不析出，嚴重影響收率；如果體系含有溶劑較少，則較為粘稠，難以轉移和攪拌，對后續的操作帶來較大的不便。在大生產的操作中，對于“減壓濃縮至相當產物0.5～5倍（mL/g）”的中控較為困難。而A2晶型的制備結晶耗時較長。

上述現有技術制備醋酸優力司特多晶型的方法比較繁雜，結晶時間長，且難以工業化生產。

發明內容

本發明提供了一種制備醋酸優力司特多晶型的方法，該方法操作簡單、重現性好、收率高、適宜工業化生產。

本發明的一種制備醋酸優力司特多晶型的方法,該方法包括：將醋酸優力司特粗品加入到5～20倍體積量的醇類溶劑中，加熱至溫度為30～80℃溶解，加入活性炭脫色，攪拌，熱過濾，向濾液加入水，當加入1/4的水量時，加入醋酸優力司特晶種，繼續加入剩余3/4的水量，析晶，過濾，干燥，即得醋酸優力司特多晶型,?所得多晶型的X-衍射粉末圖譜在2θ值為9.02、15.06、11.54、16.83、17.23、18.43、18.86、24.14+0.2^o處有特征吸收峰。

術語，“體積量”是指溶劑的體積量是溶質的質量的倍數，如5～20倍體積量是指醇類溶劑的體積量（L或ml）是溶質醋酸優力司特的質量(kg或g)的5-20倍。

在上述實施方案中，所述醇類溶劑的量優選為10～15倍體積量，更優選10倍體積量；醇類溶劑與水的體積比為2：1～1：3，優選1：1～3，更優選為1：1。

在上述實施方案中，所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種，優選甲醇或乙醇，更優選為乙醇。

在上述實施方案中，所述溫度70～80℃。