[發明專利]一種恩替卡韋膠囊及其制備方法

無效

• 申請號: 201310067112.4
• 申請日: 2013-03-01
• 公開（公告）號: CN103110608A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 南京正寬醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/522;A61K47/38;A61P31/12
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體而言，涉及一種抗病毒藥物恩替卡韋的膠囊及其制備方法。

背景技術

恩替卡韋(Entecavir)是一種口服抗病毒藥物，最初是由百時美施貴寶公司研制開發的，2006年2月恩替卡韋片劑在中國獲準上市，其化學名為[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環戊基]-6H-嘌呤-6-酮，在水中微溶，溶解度為2.4mg/mL。恩替卡韋作為藥物的活性成分，當其制備成口服制劑時，只有恩替卡韋能快速而高效地溶于水中才能在胃腸中得到良好的吸收，否則它的吸收和生物利用會有很大的障礙。因此，通過對處方和工藝進行優化，得到溶出較快的恩替卡韋口服固體制劑顯得非常重要。

CN102100677A公開了一種恩替卡韋分散片及其制備方法，該制劑包含恩替卡韋、β-環糊精和其它的賦形劑，其中β-環糊精與恩替卡韋的質量比為20～30∶1；微粉化的恩替卡韋與β-環糊精混合均勻，然后與其他輔料混合，制粒，壓片而成。CN102652737A公開了一種恩替卡韋片劑，其中恩替卡韋以粉末的形式加入的，粉末的粒徑d(0.9)≤50μm，然后與部分輔料混合，制粒，外加其他輔料，混合均勻，壓片而成。上述兩個專利產品采用微粉化技術，但該技術需要超微粉碎設備，同時應用過程中存在批間粒度差異，導致批間療效差異，且微粉后，產生大量靜電和粉體粒子，靜電作用強，對人體危害大，并且微粉粒子容易聚集，造成的后果是粉體流動性差，難以混合均勻，反而影響藥物溶出。

CN1813753A公開了一種低劑量恩替卡韋制劑及其制備方法，具體涉及的是指含有0.001mg-5mg恩替卡韋的藥物制劑，并且是通過下述步驟的方法制備的：(a)將恩替卡韋和聚維酮溶于溶劑中，其中所述溶劑是水或調節過pH的水；(b)將步驟(a)的溶液噴霧到同時運動著的載體基質上；(c)干燥步驟(b)所述包衣恩替卡韋的載體基質以除去所述溶劑；(d)將步驟(c)所述干燥的包衣恩替卡韋的載體基質與其他所需成分混合制成所述藥物組合物，可以有效的保證制劑產品中恩替卡韋的含量均勻度。但是恩替卡韋一水合物在水中的溶解性較差，默克索引的數據顯示恩替卡韋一水合物在水中的溶解度僅為2.4mg/mL，根據該專利實施例4，制備1mg的恩替卡韋片劑，將恩替卡韋溶解于純化水中，則至少需要0.42mL純化水，即0.455g恩替卡韋-粘合劑-純化水溶液，而剩余的基質重量僅0.094g，即在一步制粒的過程中需要噴入相當于基質重量的5倍量的溶液，這顯然是不適合工業化生產的。雖然恩替卡韋在酸性條件下的溶解度略高于純水中的溶解度，使用調節過pH的水(調節至酸性)可以減少溶劑的用量，但研究表明恩替卡韋在酸性條件下不穩定，使用調節過pH的水作為制粒溶劑會導致產品的穩定性變差。

CN102008447A公開了一種恩替卡韋固體分散體，由恩替卡韋、載體以及吐溫-80制成，載體可以使聚乙二醇和/或泊洛沙姆，提高了恩替卡韋固體分散體在水中溶出度。該技術加入聚乙二醇或泊洛沙姆作為載體，因載體熔點低，容易導致在壓片過程中粘沖。CN101181224A公開了一種恩替卡韋固體分散體，含有恩替卡韋與泊洛沙姆，其中恩替卡韋與泊洛沙姆的質量配比范圍為1∶(1～200)。該專利技術通過制備固體分散體，改善了恩替卡韋的水溶性，但對溶出度改善有限。

發明內容

鑒于現有技術的不足，發明人通過對制劑處方和工藝進行研究，提供一種既能滿足藥物快速溶出要求，又適合工業化生產的恩替卡韋膠囊及其制備方法。

由于恩替卡韋溶解度差，因此發明人首先考慮到利用固體分散體的方法制備恩替卡韋羥丙基纖維素分散體，將恩替卡韋、羥丙基纖維素溶于一定濃度乙醇溶液中，減壓干燥，除去溶劑，溶劑緩慢揮發，藥液濃度逐漸變大，最終會形成一含藥的薄膜層。但該薄膜層因具有一定粘性難以取出，給后續的制劑加工造成不便。為了解決這一技術問題，發明人創造性地在恩替卡韋和羥丙基纖維素的乙醇溶液加入交聯聚維酮，由于交聯聚維酮不溶于乙醇，干燥過程中固體分散體薄膜均勻地分散在交聯聚維酮表面，如此不但解決了所述技術問題，而且簡化了工藝操作。更令人意想不到的是，在溶出度測定試驗中發現，該工藝制備的恩替卡韋膠囊大幅提高了藥物溶出度。

本發明的第一個目的是通過如下技術方案實現的：