[發(fā)明專利](S)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸衍生物，其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310066972.6
• 申請日: 2013-03-01
• 公開（公告）號: CN103145663A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 秦勇;李維華
• 申請（專利權(quán)）人: 上海高準醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D307/79
• 分類號: C07D307/79;C07D295/088;C07C317/28;C07C317/18;C07C315/04;A61K31/343;A61K31/5377;A61P3/10
• 代理公司: 上海衡方知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31234
• 代理人: 卞孜真

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新的(S)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合以及其作為治療劑特別是作為GPR40/FFA1激動劑的用途。

背景技術(shù)

糖尿病是一種遺傳因素和環(huán)境因素長期共同作用所導致的慢性、全身性、代謝性疾病，由糖尿病而引起的長期慢性高血糖常導致各種臟器，尤其是眼、腎、神經(jīng)及心血管的長期損害、功能不全和衰竭。糖尿病已經(jīng)成為繼腫瘤、心血管疾病之后第三大嚴重威脅人類健康的慢性非傳染性疾病，是一個日益嚴重的公共衛(wèi)生問題。世界衛(wèi)生組織（WHO）最新公布的權(quán)威數(shù)據(jù)顯示，今年來全球糖尿病發(fā)病率增長迅速。患病人數(shù)已經(jīng)超過1.77億，預計到2025年將達到3.7億。而在中國，形勢更加嚴重，截止2003年，中國已經(jīng)成為繼印度之后的糖尿病第二大國，擁有2380萬糖尿病患者，預計到2030年患病人數(shù)將持續(xù)增長從而突破4320萬。

以胰島素抵抗為主、伴胰島素分泌相對不足，或以胰島素分泌不足為主伴或不伴胰島素抵抗為病理特征的2型糖尿病占據(jù)整個糖尿病患者群體的90％以上。胰島素是胰島β細胞分泌的一種激素，它的主要生理功能是調(diào)節(jié)糖的代謝。它能促進糖在人體組織中的利用，使葡萄糖轉(zhuǎn)化成糖原和脂肪并抑制糖的異生。胰島素還能調(diào)節(jié)脂肪和蛋白質(zhì)的代謝，所以它是人體內(nèi)非常重要的一種生物活性物質(zhì)。糖尿病的產(chǎn)生病理原因就是因體內(nèi)胰島素分泌不足或作用障礙(胰島素抵抗），從而引起的糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂，影響正常生理活動。目前臨床上治療糖尿病的藥物有很多種，對應(yīng)的作用靶點也各不相同。主要有如下幾類：（一）磺酰脲類藥物抗糖尿病的作用機制是關(guān)閉ATP依賴性K^＋通道，打開電壓依賴型Ca^2＋通道，引起細胞外的鈣離子內(nèi)流，從而刺激胰島素分泌；（二）淀粉不溶素等藥物為α－葡萄糖苷酶抑制劑，它可影響人體對碳水化合物的吸收，控制血糖水平；（三）PPARγ激動劑如羅格列酮是一種胰島素增敏劑，主要的功能是提高糖尿病患者體內(nèi)組織對胰島素的敏感性；（四）胰島素的類似物如利拉魯肽；（五）DPPIV（二肽基肽酶VI）抑制劑，提高胰島素的穩(wěn)定性等等。但是這些不同作用靶點的藥物還是不能滿足糖尿病治療的需求，因此尋找新的靶點，發(fā)現(xiàn)具有全新作用機制的新型藥物，或者開發(fā)當前藥物的替代品，對于糖尿病的治療具有非常重要的意義。

G－蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是藥物開發(fā)史上最有價值的受體藥物靶標，涉及到目前市場上約60％的處方藥物，覆蓋了大多數(shù)醫(yī)療領(lǐng)域。GTP結(jié)合蛋白偶聯(lián)受體40（G－Protein?Coupling?Receptor40,GPR40）【又名自由脂肪酸受體1（Free?Fatty?Acid?Receptor1,FFAR1）】，優(yōu)先在胰島素β細胞中表達。GPR40/FFAR1的內(nèi)源性配體為C12-C16的鏈飽和脂肪酸和C18或C20的不飽和脂肪酸，比如油酸和亞油酸。GPR40/FFAR1受體被激活后，會促進磷脂酶C介導的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸脂的水解過程。磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸脂水解成甘油二酯和三磷酸肌醇，進一步激活蛋白激酶C，從而使Ca^2＋從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到細胞內(nèi)。這種由于GPR40/FFA1受體被激活而產(chǎn)生的高細胞內(nèi)Ca²⁺濃度會放大葡萄糖刺激的胰島素分泌（GSIS）。GPR40/FFA1激動劑作為新一代胰島素分泌劑，具有如下一些優(yōu)點：其一，藥效強，見效快。因為激動劑可以直接增加胰島β細胞的Ca²⁺濃度，所以能很高效快速的降低餐后或空腹血糖濃度；其二，給藥更方便。因為GPR40/FFA1激動劑促胰島素作用與血液中葡萄糖濃度相關(guān)，能大大的降低低血糖癥的發(fā)生概率，所以可以開發(fā)成一種長效藥物，減少給藥的次數(shù)；其三，安全性更高。因為GPR40/FFA1受體主要在胰腺β-細胞高度表達，所以藥物能高選擇性的作用胰島組織，減少對其他組織的副作用。綜上所述，GPR40/FFAR1是一類有成藥潛力的促胰島素分泌型抗糖尿病藥物作用靶標。

現(xiàn)有的技術(shù)已經(jīng)公開了一些2-(2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸衍生物作為GPR40/FFA1激動劑，文獻報道此類化合物具有促胰島β細胞胰島素分泌活性，能降低血液中血糖濃度。例如，（1）專利WO2010143733公開了如下圖所示的結(jié)構(gòu)通式：

（2）專利WO2005087710公開了如下圖所示的結(jié)構(gòu)通式：

（3）專利WO2008/001931公開了如下圖所示的結(jié)構(gòu)通式：