[發(fā)明專利]四氫小檗堿在制備治療老年癡呆藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310066911.X
• 申請(qǐng)日: 2013-03-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104027332A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-09-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梁俊清;姚兵;呂子明;侯斌;王志鑫;徐明遠(yuǎn);張梓倩;王娜;李文燕
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京以嶺藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/4375
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/4375;A61P25/28;A61P39/06
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物的新用途，具體涉及四氫小檗堿的新用途。

背景技術(shù)

老年癡呆是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變性疾病，起病隱襲，病程呈慢性進(jìn)行性，是老年期癡呆最常見(jiàn)的一種類(lèi)型。主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語(yǔ)言障礙等神經(jīng)精神癥狀，嚴(yán)重影響社交、工作及日常生活。AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未闡明，特征性病理改變包括β淀粉樣蛋白（Aβ_25-35）沉積形成的細(xì)胞外老年斑和Tau蛋白過(guò)度磷酸化形成的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，以及神經(jīng)元丟失伴膠質(zhì)細(xì)胞增生等。一般的治療藥物主要有：(1)膽堿酯酶抑制劑：通過(guò)抑制膽堿酯酶活性提高乙酰膽堿水平，改善神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞功能。膽堿酯酶抑制劑是目前唯一得到驗(yàn)證的能夠改善AD患者癥狀的藥物；(2)谷氨酸受體拮抗劑；(3)其他藥物：如吡拉西坦、尼麥角林、司來(lái)吉蘭、長(zhǎng)春西汀。

四氫小檗堿具有芐基異喹啉結(jié)構(gòu)。現(xiàn)有技術(shù)對(duì)四氫小檗堿進(jìn)行了許多藥理活性研究，主要為鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和安定作用；心腦血管作用，如抗心率失常，抗高血壓，抗血小板聚集，心肌缺血保護(hù)，腦缺血保護(hù)；抗過(guò)敏作用；多巴胺受體阻滯作用；M-膽堿受體親和作用等，目前未見(jiàn)有該藥物抗老年癡呆的作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種四氫小檗堿的新用途，用于治療老年癡呆。

為實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：

四氫小檗堿在制備治療老年癡呆藥物中的應(yīng)用。

所述四氫小檗堿的劑型為膠囊劑、片劑、顆粒劑、噴霧劑、注射劑或丸劑。

為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時(shí)加入藥學(xué)可接受的輔料，例如：填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質(zhì)等。填充劑包括：淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括：淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等；潤(rùn)滑劑包括：硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括：糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑包括：甜味劑及各種香精；防腐劑包括：尼泊金類(lèi)、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類(lèi)、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質(zhì)包括：PEG6000，PEG4000，蟲(chóng)蠟等。

所述四氫小檗堿在制備抑制Tau蛋白磷酸化水平異常升高藥物中的應(yīng)用。

所述四氫小檗堿在制備提高機(jī)體抗氧化損傷能力藥物中的應(yīng)用。

所述四氫小檗堿在制備抑制膽堿酯酶活性藥物中的應(yīng)用。

所述四氫小檗堿在制備抑制β淀粉樣蛋白25-35誘導(dǎo)后的PC12細(xì)胞凋亡的藥物中的應(yīng)用。

由于采用了上述技術(shù)方案，本發(fā)明取得的技術(shù)進(jìn)步是：

本發(fā)明藥物能抑制Tau蛋白磷酸化水平異常升高，提高機(jī)體抗氧化損傷能力，抑制膽堿酯酶活性，抑制β淀粉樣蛋白25-35誘導(dǎo)后的PC12細(xì)胞凋亡，改善認(rèn)知功能障礙，對(duì)老年癡呆具有療效；采用的各種劑型可以方便各種情況下的使用。

為了證實(shí)四氫小檗堿化合物的功效，進(jìn)行了如下實(shí)驗(yàn)：

實(shí)驗(yàn)一、四氫小檗堿對(duì)老年癡呆模型細(xì)胞存活率及凋亡率變化的影響

一．研究目的

培養(yǎng)PC-12（大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞），通過(guò)β-淀粉樣蛋白25-35（Aβ_25-35）損傷建立老年癡呆（AD）細(xì)胞模型，研究小檗堿類(lèi)化合物四氫小檗堿（SQXBJ）在細(xì)胞模型上的藥效學(xué)作用（細(xì)胞存活率、細(xì)胞凋亡率）。

二．實(shí)驗(yàn)材料

1.供試品

1.1供試品名稱：延胡索總堿以及實(shí)施例1中制備的四氫小檗堿。

1.2來(lái)源：北京以嶺藥業(yè)中藥室提供

1.3擬臨床適應(yīng)癥：老年癡呆

1.4保存：室溫

2.對(duì)照藥

2.1石杉?jí)A甲原粉（SSJJ）：

購(gòu)于中國(guó)藥品生物制品檢定所，產(chǎn)品批號(hào)：100243-200401，分子量為242.32D。

2.2多奈哌齊鹽酸鹽（DNPQ）：

購(gòu)于sigma公司，產(chǎn)品批號(hào)：061M4713V，分子量為433.97D。

3.細(xì)胞種類(lèi)

3.1?名稱：PC-12?????????

3.2?來(lái)源：購(gòu)自上海細(xì)胞生物學(xué)研究所

4.主要儀器設(shè)備?

表1