[發明專利]鹽酸氨溴索霧化吸入劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310066859.8
• 申請日: 2013-03-04
• 公開（公告）號: CN104027326B
• 公開（公告）日: 2017-09-01
• 發明（設計）人: 任曉文;鄒美香;孫歆慧;李洪起;王博;郭振華;連瀟嫣;吳疆;胡金芳
• 申請（專利權）人: 天津康鴻醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K9/12;A61K31/137;A61P11/10
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司11280
• 代理人: 劉丹妮

技術領域

本發明涉及化學制藥技術領域。具體涉及一種霧化吸入劑及其制備方法和應用，尤其涉及一種鹽酸氨溴索霧化吸入劑及其制備方法和應用。

背景技術

鹽酸氨溴索化學名為：反式4-[(2-氨基-3，5二溴-苯基)甲基-氨基]環己醇，其結構如下所示：

鹽酸氨溴索是新一代呼吸道粘液調節劑，具有優越的祛痰效能，并對肺泡表面活性物質的合成與分泌具有顯著的促進作用。鹽酸氨溴索能刺激支氣管粘液腺分泌更易于流動的粘液，使痰液稀釋，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性物質的生成與分泌，從而降低氣道阻力，降低粘液的附著力，激活粘液纖毛毯功能，促進粘液纖毛轉運。與第一代及第二代祛痰藥物相比，鹽酸氨溴索除具有強大的粘液溶解作用外，其最大特點在于它能刺激肺泡II型細胞，促進肺泡表面活性物質的合成與分泌，從而有力地增強粘液轉運，促進排痰。

鹽酸氨溴索是目前臨床上作用最強的祛痰藥之一，適用于急慢性支氣管炎、喘息性支氣管炎、支氣管哮喘和慢性肺部炎癥痰液粘稠不易咳出或干咳無痰的患者，亦可用于新生兒呼吸窘迫綜合癥，臨床療效十分肯定，且鹽酸氨溴索使用安全，耐受性好，重復使用無藥物蓄積作用。

目前，已上市的鹽酸氨溴索口服制劑有片劑、膠囊劑、糖漿劑及緩釋膠囊等；注射劑有小針注射劑、凍干劑等?？诜苿┦褂梅奖?，但效果慢，且生物利用度受個體差異大；注射劑起效快，但使用受限制，局限比較大。霧化吸入療法是應用高速氧氣把藥物變成細微的氣霧，給患者吸入進入氣管、支氣管和肺泡，起到稀釋痰液、利于排痰、消炎、解痙及平喘等作用。由于霧氣大小可以自行調節，霧氣分子小，易于黏膜吸收，起效快、療效高，可將藥物直接作用于支氣管的病變部位，與其它口服和注射制劑相比，霧化溶液劑更適合于低齡兒童和術后病人及老年病人，安全有效方便，見效快、副作用小等優點，潛在的市場量較大。

目前已公開了200810110981.X一種氨溴索霧化吸入用溶液劑及其制備方法，發明內容是是單劑量的氨溴索霧化吸入溶液制劑，采用吹-灌-封一體化全自動的生產藥用包裝，不含防腐劑，一次性單劑量使用，無需稀釋、配制。雖然塑料瓶包裝使用便捷，降低微生物污染和浪費。但是塑料包裝材料有安全性風險，尤其藥物在長期放置過程中，塑料包裝材料中某些組分有可能在放置過程中發生降解或與其他成分反應，而這些降解物或反應產物可以遷移至制劑中，從而產生過敏現象，因此國家藥品審評中心關于化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則中，明確采用聚乙烯PE安瓿，聚丙烯PP安瓿包裝材料應做相關的相容性研究。對于可能帶來的的22種塑料添加劑制定了相應的限度。塑料添加劑可能引起過敏、刺激等不良反應，必須進行詳細的研究。由德國勃林格殷格翰制藥有限公司（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG）生產上市，商品名為，規格為100ml：750mg，為多劑量包裝的產品。其用途也是采用霧化吸入方式達到祛痰、消炎等治療的目的。一般多劑量的產品，為了多次反復使用，通常會加入防腐劑增加藥物的穩定性，即便如此也會在潮濕的天氣下帶來微生物的污染，穩定性不超過60天。另外防腐劑的加入很可能對于在肺部吸入時帶來潛在的刺激性作用，影響霧化吸入的療效，在臨床上帶來安全性隱患。

目前霧化吸入溶液劑上市產品相對較少，主要為進口產品，國產市售較少。但臨床上以注射液應用霧化吸入的較多。鹽酸氨溴索注射液在臨床上就采用霧化吸入方式治療呼吸系統疾病。文獻報道主要有霧化吸入鹽酸氨溴索治療毛細支氣管炎（中國實用醫學雜志2010年第20卷第5期p19-20）、霧化吸入治療慢性阻塞性肺疾病患者臨床分析（中國醫藥指南2010年6月第8卷第17期P54-55）、鹽酸氨溴索霧化吸入在治療小兒肺炎中的作用（醫學創新研究2008年6月第5卷第18期），氨溴索不同途徑給藥治療嬰幼兒支氣管肺炎療效比較（中國現代醫生2009年4月第47卷第11期P26-27）結果顯示，氨溴索霧化吸入的治療效果要好于靜脈滴注，而且在咳嗽、氣促和肺部啰音消失方面與靜脈滴注相比明顯縮短，經肺和氣道吸入給藥的吸收過程最快，因此藥物通過吸入治療呼吸道疾病比通過其他途徑更有價值，氨溴索經霧化吸入呼吸系統后在局部聚集較高濃度，并直接作用于氣道表面的感受器或靶受體而發揮作用，療效迅速，且可從氣道粘膜和肺部直接吸收，迅速發揮藥理作用。

鹽酸氨溴索注射液在臨床上霧化吸入治療非常廣泛，但說明書中均沒有規范的使用方法，并且不夠穩定，尤其在嬰幼兒使用方面均有安全隱患。

發明內容