[發明專利]一種合成β—羥基羰基化合物的方法

無效

• 申請號: 201310066679.X
• 申請日: 2013-03-04
• 公開（公告）號: CN103145514A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 何林;杜廣芬;鄒小蕾;代斌
• 申請（專利權）人: 何林
• 主分類號: C07B41/02
• 分類號: C07B41/02;C07C67/343;C07C69/732;C07C69/734;C07D307/54;C07C69/675;C07C45/72;C07C49/245;C07C231/12;C07C235/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及精細化工領域，尤其涉及一種有機合成中間體β-羥基羰基化合物。具體而言，是涉及一種利用氮雜環卡賓催化劑，通過均相Reformasky反應制備β-羥基羰基化合物方法。?

背景技術

Reformasky反應是一類重要的加成反應，通過這一反應可以合成β-取代羧酸衍生物，進而通過衍生化反應可以得到具有光學活性的β-羥基(氨基)酸、γ-氨基醇、α，γ-雙羥基化合物、α，γ-雙氨類化合物等一系列及其重要的有機合成中間體。這些合成中間體被廣泛用于各類藥物、天然產物和生物活性分子的合成，具有重要的商業應用價值，極具開發前景。2006年，Cozzi小組報道了第一例不對稱催化的Reformasky反應，他們以手性Mn-Salen為催化劑，加入二倍當量的甲基鋅，以中等的對應選擇性實現了酮與碘代羧酸酯的催化不對稱Reformasky加成反應。但該反應底物僅限于簡單的酮類化合物，對于醛則難以實現手性控制，且反應需加入20mol％的過渡金屬催化劑和過量的烷基鋅試劑。此后，化學家羰化物的不對稱Reformasky反應進行了持續探索，發展了手性BINOL、手性氨基醇、手性希夫堿及手性雙惡唑啉等手性配體，與Mn、Zn、Cu、Ni等過渡金屬組成手性過渡金屬催化劑，來催化不對稱Reformasky反應，取得了很大進步。但這些不對稱催化方法同時存在很多難以克服的問題，該反應存在如下三方面的問題：(1)反應具有可逆性，且產物β-羥基羧酸衍生物在強堿或過渡金屬催化條件下，容易發生消除反應，降低目標產物的收率；(2)非均相反應難以進行不對稱催化，往往需要加入化學劑量的手性助劑或手性配體才能提高反應的對應選擇性：(3)均相反應的反應條件苛刻，操作不便，往往需要加入大大過量的甲基鋅或乙基鋅等活潑的烷基鋅試劑，通過與α-鹵代酯反應，現場生成有機鋅試劑，再在手性配體的作用下，發生不對稱加成反應。對于Reformasky類型的加成反應，目前尚缺少綠色、高效的催化合成方法。?

在合成化學中，有機硅試劑由于制備簡單，穩定性較好，具有重要的應用價值。研究發現，在Lewis堿的作用下，α-三甲基硅基羧酸酯可以替代傳統的有機鋅試劑，與醛發Reformasky類型的加成反應。如Verkade等人在2009年報道，有機膦試劑P(i-PrNCH₂CH₂)₃N可以作為路易斯堿，高效催化α-三甲基硅基乙酸乙酯和醛的Reformasky反應，高產率得到相應的加成產物，但有機膦催化劑具有毒性較大的缺點，限制了該方法的應用。?

有機小分子催化化學近年發展迅速，作為一類極其重要的有機小分子催化劑，氮雜環卡賓在很多極其重要的有機化學轉化中，如在基于醛極性反轉的安息香縮合反應和Stetter反應，?基于α，β-不飽和醛β-位極性反轉的高烯醇化反應，酯交換反應，聚合反應，烯酮類的環加成反應，以及其他一些有機反應中，都表現出了很高的催化活性。在2005年，Song小組報道了氮雜環卡賓通過親硅活化可以高效催化醛的三氟甲基化反應。從此，利用親硅活化手段，化學家將氮雜環卡賓應用于Streck反應，開環反應和Mukaiyama?aldol反應等一系列主要的化學轉換中。本發明在此基礎上，將氮雜環卡賓催化劑用于催化α-三甲基硅基乙酸乙酯等有機硅試劑與醛的均相Reformasky加成反應，發展高效合成β-羥基羰基化合物的新的有機催化方法，催化劑用量僅為0.5mol％。?

發明內容

本發明的目的：?

一、提供一種有機小分子催化劑催化氮雜環卡賓催化α-三甲基硅基乙酸乙酯等有機硅試劑與醛的均相Reformasky加成反應，發展高效合成β-羥基羰基化合物的新的有機催化方法。?

二、通過改變底物的結構，可以合成出β-羥基羧酸酯、β-羥基酮、β-羥基酰胺等多種β-羥基取代的羰基化合物。?

本發明所述為一種通過均相Reformasky加成反應β-羥基羰基化合物的新的有機催化方法。具體而言，是以有機小分子催化劑氮雜環卡賓做為催化劑，催化α-三甲基硅基乙酸乙酯、α-三甲基硅基酮和α-三甲基硅基酰胺等有機硅試劑與醛的加成反應，得到多種不同結構的β-羥基取代的羰基化合物，反應如下：?

反應(I)中醛中的取代基R¹可以是芳香基或者雜芳環或者烷基，催化劑中氮原子上的?取代基可以是烷基、環烷基或者芳基。?