[發(fā)明專利]一種(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310066396.5
• 申請(qǐng)日: 2013-03-04
• 公開（公告）號(hào): CN104031973A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陸雅臣;俞宏峰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇華榮生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C12P41/00
• 分類號(hào): C12P41/00;C12P7/22;C07C33/46;C07C29/09;C07C29/74
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇的化學(xué)-酶法耦合制備方法，屬于生物化工技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇，CAS?100306-34-1，別稱左旋-3-氯苯丙醇，可用于合成抗抑郁藥氟西汀[(R)-fluoxetine]、托莫西汀[(R)-tomoxetine]及尼索西汀[(R)-nisoxetine]。因此，高效獲得(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇，對(duì)提升上述藥品的制造水平具有積極意義。

目前，制備(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇，主要有選擇性催化還原3-氯-1-苯丙酮和外消旋3-氯-1-苯基-1-丙醇的拆分兩種方法。

Brown?Herbert?C.等(J.Am.Chem.Soc，1988，110(5)：1539-1546)報(bào)道了以一氯二異松茨基甲硼烷為還原劑制備(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇的方法。Corey?E.J.等(Tetrahedron?Letter，1989，30(39)：5207-5210)采用噁唑硼烷為還原劑進(jìn)行(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇的制備。程雅平等(《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》，2005年第36卷第3期，135-136頁(yè))報(bào)道了用二異松莰基氯化硼[(一)-Ipc2BCl]為還原劑的(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇制備方法。上述方法均需要使用了一些不易獲得的還原劑，價(jià)格昂貴，難以大規(guī)模應(yīng)用。

ZL?200710161148.3公開了釀酒酵母CGMCC?No.2230在微生物不對(duì)稱催化還原制備(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇中的應(yīng)用。通過固定化細(xì)胞轉(zhuǎn)化3-氯-1-苯丙酮，獲得(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇，最大摩爾轉(zhuǎn)化率73.8％，依然有部分原料轉(zhuǎn)化不完全。

公開號(hào)CN1934267A的專利公開了一種手性仲醇的拆分制備方法：在酶催化作用下，使外消旋醇與?；w反應(yīng)，得到(R)-酯和(S)-醇的混合物，進(jìn)而通過結(jié)晶或者蒸餾手段，將(S)-醇分離。在此過程中，(R)-醇的回收再利用困難。產(chǎn)品理論得率不超過50％。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種化學(xué)-酶法耦合制備(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇的方法，制備方法如下：

(1)、在反應(yīng)容器內(nèi)按摩爾比1∶5-10加入外消旋3-氯-1-苯基-1-丙醇和醋酸乙烯酯、按外消旋3-氯-1-苯基-1-丙醇和醋酸乙烯酯質(zhì)量之和的5％-10％加入樹脂CD350、按外消旋3-氯-1-苯基-1-丙醇和醋酸乙烯酯質(zhì)量之和的5％-10％加入Novozyme?435；

(2)、反應(yīng)溫度30-50℃，反應(yīng)時(shí)間3-12小時(shí)；

(3)、蒸餾分離(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇的醋酸酯，鹽酸水解，醋酸丁酯提取、濃縮、真空干燥，得到e.e.大于99％的(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇。

本發(fā)明的有益效果是：將拆分與原位消旋在同一體系同時(shí)進(jìn)行，(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇不斷轉(zhuǎn)化為(S)-酯；在樹脂CD350催化作用下，無(wú)用的(R)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇直接消旋化生成外消旋3-氯-1-苯基-1-丙醇(即原料)重新參與反應(yīng)，有效實(shí)現(xiàn)無(wú)效對(duì)映體的直接回收再利用，產(chǎn)品得率不低于80％，遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)拆分方法。

附圖說(shuō)明

附圖是(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇的化學(xué)-酶法耦合制備過程示意圖。

具體實(shí)施方式

在2L反應(yīng)器內(nèi)加入200g外消旋3-氯-1-苯基-1-丙醇、800g醋酸乙烯酯、起消旋催化劑作用的樹脂CD350?50g、Novozyme435?100g，35℃下攪拌反應(yīng)6小時(shí)。過濾分離得到固體(消旋催化劑CD350和Novozyme?435的混合物)和液體((S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇的醋酸酯、未反應(yīng)的醋酸乙烯酯形成的混合物)。固體在下一批反應(yīng)中可重新使用。80℃、0.001Mpa下蒸餾分離液體中的(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇的醋酸酯和未反應(yīng)的醋酸乙烯酯，醋酸乙烯酯投入下一批反應(yīng)，得到的(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇的醋酸酯在0.5mol/L的鹽酸作用下水解，得到(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇的水溶液。用醋酸丁酯為溶劑提取水溶液中的(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇，并濃縮、真空干燥，得到172g(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇，光學(xué)純度99.4％。