[發(fā)明專利]具有抗腫瘤活性的鉑（II）配合物及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310064418.4
• 申請(qǐng)日: 2013-03-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103130836A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱澤兵;普紹平;何鍵;李永年;王慶琨;叢艷偉;李學(xué)杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 昆明貴研藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07F15/00
• 分類號(hào): C07F15/00;A61K31/282;A61P35/00
• 代理公司: 昆明今威專利商標(biāo)代理有限公司 53115
• 代理人: 賽曉剛

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種鉑配合物，這種配合物具有抗腫瘤活性。?

背景技術(shù)

癌癥是一種嚴(yán)重威脅人類健康和生命的疾病，是繼心腦血管疾病之后的全球第二大死亡疾病。近年來(lái)，由于環(huán)境惡化、不良生活習(xí)慣及人口老齡化等因素的影響，我國(guó)的癌癥發(fā)病率不斷增加。癌癥已成為人類亟待攻克的醫(yī)學(xué)難題之一。?

在20世紀(jì)60年代，美國(guó)密執(zhí)安州立大學(xué)教授Rosenberg在研究直流電場(chǎng)對(duì)大腸桿菌生長(zhǎng)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)順鉑具有抗癌活性，并通過(guò)臨床驗(yàn)證，順鉑對(duì)多種腫瘤均有良好的治療效果，從而開(kāi)辟了金屬鉑絡(luò)合物抗癌作用研究的新領(lǐng)域。目前鉑類抗癌藥物已成為癌癥化療中不可缺少的藥物，已有順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達(dá)鉑、舒鉑、洛鉑等獲批準(zhǔn)上市。但目前上市的藥物也存在許多自身固有的缺點(diǎn)：毒副作用大，會(huì)導(dǎo)致惡心、嘔吐、骨髓抑制等，彼此之間存在交叉耐藥性及抗癌譜窄等，這些缺點(diǎn)限制了它們更廣泛的使用。尋找低毒、高效、廣譜及缺乏交叉耐藥性成為了鉑族藥物研究的重要方向。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供具有抗腫瘤活性的鉑配合物。?

本發(fā)明涉及的鉑配合物，是分別以甲基丙二酸和乙基丙二酸為離去基團(tuán)，以氨分子為伴隨基團(tuán)，結(jié)構(gòu)如下：?

，?????。

本發(fā)明的鉑配合物中文化學(xué)名稱為順式-甲基丙二酸-二氨合鉑（II）分子式為Pt(NH₃)₂(C₄H₄O₄)，分子量為345。順式-乙基丙二酸-二氨合鉑（II）分子式為Pt(NH₃)₂(C₅H₆O₄)，分子量為359。?

該抗腫瘤活性的鉑（II）配合物的制備方法是：?

（1）以順式-二碘-二氨合鉑(II)（碘鉑）為起始原料，與硝酸銀按物質(zhì)的量比為1:2，在55~65℃下反應(yīng)3~5h；

（2）碘鉑與甲基丙二酸鈉的物質(zhì)的量之比為1:?1.1，60℃反應(yīng)1h；

（3）碘鉑與乙基丙二酸鈉的物質(zhì)的量之比為1:?1.1，60℃反應(yīng)1h。

接種細(xì)胞：用含10％胎牛血清的培養(yǎng)液（DMEM或者RMPI1640）配成單個(gè)細(xì)胞懸液，以每孔5000-10000個(gè)細(xì)胞接種到96孔板，每孔體積100μl，貼壁細(xì)胞提前12小時(shí)接種培養(yǎng)。加入待測(cè)化合物溶液（固定濃度40μM初篩，在該濃度對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制在50%附近的化合物設(shè)5個(gè)濃度進(jìn)入梯度復(fù)篩），每孔終體積200μl，每種處理均設(shè)3個(gè)復(fù)孔。顯色：37攝氏度培養(yǎng)48小時(shí)后，每孔加MTT溶液20μl。繼續(xù)孵育4小時(shí)，終止培養(yǎng)，吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液，每孔加200μl的SDS溶液（10%），過(guò)夜孵育（溫度37℃），使結(jié)晶物充分融解。比色：選擇595nm波長(zhǎng)，酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀（Bio-Rad?680）讀取各孔光吸收值，記錄結(jié)果，以濃度為橫坐標(biāo)，細(xì)胞存活率為縱坐標(biāo)繪制細(xì)胞生長(zhǎng)曲線，應(yīng)用兩點(diǎn)法（Reed?and?Muench法）計(jì)算化合物的IC₅₀（μm）值。?