[發明專利]一種左旋吡喹酮的合成方法

有效

• 申請號: 201310063015.8
• 申請日: 2013-02-28
• 公開（公告）號: CN103333931A
• 公開（公告）日: 2013-10-02
• 發明（設計）人: 錢明心
• 申請（專利權）人: 蘇州同力生物醫藥有限公司
• 主分類號: C12P17/18
• 分類號: C12P17/18
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫仿衛;汪青

1.一種左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：該方法采取以下合成路線：

上式中，R代表氫或烷基，步驟（2）中所述蛋白酶能夠立體選擇性地水解R構象的四氫異喹啉甲酰胺得到單一光學活性的R型四氫異喹啉甲酸即化合物4。

2.根據權利要求1所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：步驟（2）中，所述的蛋白酶為選自南極假絲酵母脂酶，曲霉菌蛋白酶，芽孢桿菌蛋白酶，地衣芽孢桿菌蛋白酶，灰色鏈霉菌以及糜蛋白酶中的一種或多種。

3.根據權利要求1所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：R代表氫或C_1-6脂肪烴基。

4.根據權利要求1所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：步驟（2）中，使化合物3b的外消旋體在pH7～9的緩沖液和助溶劑中，在蛋白酶存在下，于溫度10～50℃下反應。

5.根據權利要求1所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：步驟（2）具體實施如下：向反應器中加入化合物3b的外消旋體和pH7～9的緩沖液，助溶劑，攪拌均勻，反應體系在溫度10～50℃下加入蛋白酶啟動反應，反應體系在溫度10～50℃下攪拌進行，HPLChsxdffxd監測反應進程，至轉化率大于99%時停止反應，鹽酸調節pH值并離心去蛋白酶，經減壓濃縮去水，剩余物加入丙酮析出固體，過濾，濾餅經乙醇和水重4結晶得到白色固體產物，即為化合物4。

6.根據權利要求4或5所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：所述的緩沖液為Tris-HCl緩沖液，所述助溶劑為選自甲醇、乙醇及二甲基亞砜中的一種或多種的組合。

7.根據權利要求4或5所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：步驟（2）反應的溫度為20～40℃。

8.根據權利要求1所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：步驟（1）中，使化合物3a與氫氣在Pd-C催化劑或雷尼鎳催化劑存在下反應生成化合物3d，或者，使化合物3a與硼氫化鈉發生反應生成化合物3b。

9.根據權利要求1所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：步驟（3）的實施過程如下：先將化合物4轉化成其鹽酸鹽或其游離形式，再懸浮于四氫呋喃中，降溫至0℃～5℃，滴加硼烷的四氫呋喃溶液或者先加入硼氫化鈉再滴加三氟化硼乙醚溶液，加畢，于20～25℃下反應，反應結束后，降溫至0℃～5℃，加入甲醇并在0℃～5℃下滴加10wt%～15wt%的氫氧化鈉溶液進行中和，加畢，升溫至20～25℃進行中和反應，反應結束后，減壓蒸餾除去有機溶劑，剩余物以二氯甲烷萃取，二氯甲烷相經無水硫酸鈉干燥，去溶劑得粗產物，再經甲苯重結晶即得化合物5。

10.根據權利要求1所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：步驟（6）的實施過程如下：將化合物11，四氫呋喃加入反應器中，攪拌均勻，向反應混合物中分批次加入氫化鈉，加完畢后，室溫攪拌反應3～4小時后升溫至75℃～80℃繼續攪拌反應5～7小時，HPLC檢測反應完全，然后將反應混合物倒入飽和食鹽水淬滅反應并析出產物，過濾得固體粗品，將粗品用無水乙醇重結晶得到左旋吡喹酮。