[發(fā)明專利]活化輔助T細(xì)胞的方法以及用于該方法的組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310058504.4
• 申請(qǐng)日: 2008-02-27
• 公開（公告）號(hào): CN103149366B
• 公開（公告）日: 2018-06-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 杉山治夫
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 株式會(huì)社癌免疫研究所
• 主分類號(hào): G01N33/68
• 分類號(hào): G01N33/68
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李慧惠;權(quán)陸軍

公開了：用于活化輔助T細(xì)胞的方法，其包括將WT1肽添加至抗原遞呈細(xì)胞以活化該輔助T細(xì)胞的步驟，其中所述的WT1肽能夠與選自HLA?DRB1*1501分子、HLA?DPB1*0901分子和HLA?DPB1*0501分子中的任一個(gè)結(jié)合；在該方法中應(yīng)用的組合物；通過活化輔助T細(xì)胞治療和/或預(yù)防癌癥的方法；在所述治療和/或預(yù)防方法中使用的藥物組合物；等等。

本申請(qǐng)為申請(qǐng)?zhí)枮?00880006096.5的分案申請(qǐng)，要求2007年2月27日的的優(yōu)先權(quán)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于活化輔助T細(xì)胞的方法，包括將WT1肽添加至抗原遞呈細(xì)胞，并由此活化輔助T細(xì)胞，其中所述WT1肽具有結(jié)合HLA-DRB1*1501分子、HLA-DPB1*0901分子和HLA-DPB1*0501分子中任一個(gè)的能力，以及用于其的組合物，用于通過活化輔助T細(xì)胞治療和/預(yù)防癌癥的藥物組合物等等。

背景技術(shù)

WT1基因(維耳姆斯瘤1基因(Wilms′tumor1gene))被認(rèn)為是導(dǎo)致維耳姆斯瘤(其為兒童腎癌)的基因(非專利文獻(xiàn)1和2)。WT1是具有鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子。最初，WT1基因被認(rèn)為是腫瘤抑制基因。然而，隨后的研究(非專利文獻(xiàn)3、4、5和6)顯示W(wǎng)T1基因在造血腫瘤和實(shí)體癌中起著癌基因的作用。

已顯示可通過用WT1肽體外刺激外周血單核細(xì)胞而誘導(dǎo)WT1肽特異性T淋巴細(xì)胞(CTL)，并且此類CTL損傷內(nèi)源表達(dá)WT1的癌細(xì)胞，諸如造血腫瘤細(xì)胞和實(shí)體癌細(xì)胞。該CTL識(shí)別復(fù)合物的形式的WT1肽，在所述復(fù)合物中，該WT1肽與MHC I類分子結(jié)合。因此，此類WT1肽取決于MHC I類分子亞型而不同(專利文獻(xiàn)1、非專利文獻(xiàn)7、以及專利文獻(xiàn)2、3和4)。

存在對(duì)癌抗原特異的輔助T細(xì)胞對(duì)有效誘導(dǎo)CTL是很重要的(非專利文獻(xiàn)8)。通過識(shí)別MHC II類分子和抗原遞呈細(xì)胞上的抗原肽的復(fù)合物誘導(dǎo)和活化輔助T細(xì)胞。活化的輔助T細(xì)胞產(chǎn)生諸如IL-2、IL-4、IL-5、IL-6或干擾素的細(xì)胞因子以幫助B細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化或成熟。活化的輔助T細(xì)胞還具有促進(jìn)其它T細(xì)胞亞類(例如，Tc和TD細(xì)胞)的生長(zhǎng)、分化或成熟的功能。因此，活化的輔助T細(xì)胞具有通過促進(jìn)B細(xì)胞或T細(xì)胞的生長(zhǎng)或活化從而活化免疫系統(tǒng)的功能。因此，在癌免疫治療中通過MHC II類結(jié)合的抗原肽(輔助肽)提高輔助T細(xì)胞的功能以增加癌疫苗的效果被認(rèn)為是有用的(非專利文獻(xiàn)9)。目前，僅發(fā)現(xiàn)與HLA-DRB1*0401分子結(jié)合的肽(非專利文獻(xiàn)10)、與HLA-DRB1*0405分子結(jié)合的肽和與HLA-DRB1*1502分子結(jié)合的肽(專利文獻(xiàn)5)是WT1的輔助肽。因此，需要發(fā)現(xiàn)各自與HLA-DRB1*1501、HLA-DPB1*0901或HLA-DPB1*0501分子結(jié)合的肽。

此外，已顯示在輔助肽中，存在能夠與多個(gè)MHC II類分子結(jié)合并誘導(dǎo)輔助T細(xì)胞的混雜輔助肽(非專利文獻(xiàn)11和12)。然而，非常難以鑒定與三或更多類MHC II類分子結(jié)合并發(fā)揮足夠功能的混雜輔助肽。

專利文獻(xiàn)1：WO2003/106682

專利文獻(xiàn)2：WO2005/095598

專利文獻(xiàn)3：WO2007/097358

專利文獻(xiàn)4：國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/JP2007/074146

專利文獻(xiàn)5：WO2005/045027

非專利文獻(xiàn)1：Daniel A.Haber等，Cell.1990Jun29；61(7)：1257-69.

非專利文獻(xiàn)2：Call KM等，Cell.1990Feb9；60(3)：509-20.

非專利文獻(xiàn)3：Menke AL等，Int Rev Cytol.1998；181：151-212.綜述

非專利文獻(xiàn)4：Yamagami T等，Blood.1996Apr1；87(7)：2878-84.