[發明專利]高純度丙酸氟替卡松制備方法

在審

• 申請號: 201310058297.2
• 申請日: 2013-02-25
• 公開（公告）號: CN104004044A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發明（設計）人: 徐金喜
• 申請（專利權）人: 武漢諾安藥業有限公司
• 主分類號: C07J31/00
• 分類號: C07J31/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種高純度丙酸氟替卡松制備方法，本方法的前提合成路線為氟米松經過氧化，丙?；俳涍^N,N-二甲基硫代甲酰氯酰化，然后醇解，氟甲基化得到丙酸氟替卡松，本發明所涉及到的內容主要是該路線的每一步中間體的后處理或純化處理；該方法包括下列步驟：

（1）第一步產物的純化：第一步粗品用無機堿水溶液溶解，攪拌，經過過濾或用試劑a萃取或先過濾再用試劑a萃取，然后直接滴酸或加入試劑b,再滴酸使產物析出,過濾，水洗至中性，烘干得到高純度化合物[2]；試劑用量為粗品（克）：無機堿（摩爾比，以粗品摩爾數為基準）：水（毫升）=1:(1～1.8):（10～100）；試劑b的用量為試劑a的10%～50%；

化合物[2]

（2）第二步產物的純化：第二步粗品用無機堿水溶液溶解，攪拌，經過過濾或用試劑a萃取或先過濾再用試劑a萃取，然后直接滴酸或加入試劑b,再滴酸使產物析出,過濾，水洗至中性，烘干得到高純度化合物[3]；試劑用量為粗品（克）：無機堿（摩爾比，以粗品摩爾數為基準）：水（毫升）=1:(1～1.8):（10～100）；

化合物[3]

（3）第三步純化：反應完畢后，在反應液中加入無機堿和水，攪拌，然后滴水使產物使出，過濾干燥，得到高純度化合物[4]，或第三步粗品用試劑c溶解，再用無機堿水溶液萃取，然后濃縮蒸干得到高純度化合物[4]；試劑用量為粗品（克）：無機堿（摩爾比，以粗品摩爾數為基準）：水（毫升）=1:(1～1.8):（10～500）；

化合物[4]

（4）第四步：化合物[4]在醇溶劑中，氮氣保護下攪拌，與無機堿反應，然后用水稀釋，用試劑a萃取除雜，水相滴酸，過濾，得到高純度化合物[5]，或化合物[4]在醇溶劑中，氮氣保護下，與無機堿反應，然后滴酸滴水，過濾得到第四步粗品，此粗品用無機堿水溶液溶解，過濾除去雜質，濾液滴酸，再過濾，干燥得到高純度化合物[5]；試劑用量粗品（克）：醇（毫升）=1：（5～100）；

化合物[5]

（5）第五步純化：第五步粗品用試劑d溶解，加入無機堿，滴加水使全溶，加入脫色劑攪拌，然后過濾，濾液滴加水或將濾液滴入水中使產物析出，過濾烘干后，用正丁醇重結晶得到高純度化合物[1]（丙酸氟替卡松）；試劑用量比例為粗品(克)：試劑d（毫升）：無機堿（克）：脫色劑（克%或毫升）：水（后面析晶用水，毫升）=1：（20～300）：（1～3）：（1%～10%）：（1～300）；重結晶試劑比例為化合物[1]（克）：醇（毫升）=1：（30～150）；

化合物[1]。

2.根據權利要求1所述的一種高純度丙酸氟替卡松制備方法，其特征在于，步驟（1）、（2）、（3）、（4）、（5）中都用到無機堿，所用無機堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰。

3.根據權利要求1所述的一種高純度丙酸氟替卡松制備方法，步驟（1）、（2）、（3）、（4）、（5）操作溫度為-10℃～50℃，攪拌時間為20分鐘到8小時。

4.根據權利要求1所述的一種高純度丙酸氟替卡松制備方法，步驟（1）、（2）操作中用試劑a萃取和加入試劑b，其中試劑a包括甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸丙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷；試劑b包括甲醇、四氫呋喃、丙酮。

5.根據權利要求1所述的一種高純度丙酸氟替卡松制備方法，步驟（3）操作中用試劑c溶解，其中試劑c包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸丙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷。

6.根據權利要求1所述的一種高純度丙酸氟替卡松制備方法，步驟（5）操作中用試劑d溶解，加入脫色劑，用醇重結晶，其中試劑d包括甲醇、四氫呋喃、丙酮、乙腈、N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺；脫色劑包括活性炭、高碘酸、高碘酸鈉、雙氧水、次氯酸、次氯酸鈉；醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇。

7.根據權利要求1所述的一種高純度丙酸氟替卡松制備方法，步驟（1）、（2）、（4）操作中滴酸，其中酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸以及其不同濃度或其中的多種混合酸。