[發明專利]水飛薊賓二偏琥珀酸酯的活性異構體

有效

• 申請號: 201310057129.1
• 申請日: 2013-02-22
• 公開（公告）號: CN103172622A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: 曾韶輝;王偉;梅丹;傅衛國;甘劍征
• 申請（專利權）人: 西安安健藥業有限公司
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04;G01N30/02;A61K31/357;A61P1/16
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技術領域

本發明屬醫藥技術領域，涉及水飛薊賓二偏琥珀酸酯的活性異構體及其制備方法，還涉及一種包含該活性異構體的藥物組合物。本發明的藥物組合物具有期望的良好性質。

背景技術

近年來，隨著人們生活水平的提高和飲食結構的變化，我國脂肪肝發病率己接近乙肝病毒攜帶率，并呈明顯上升趨勢。其中，30～40歲的男性是脂肪肝患者大軍中的“主力”，基本占到全部脂肪肝患者的1/4。據估計，現在脂肪肝發病率較20世紀80年代以前增加了30倍左右。據報道15%脂肪肝患者會發展成肝硬化，3%的脂肪肝患者會死于肝衰竭。因此脂肪肝及早預防和治療具有非常重要的意義。

肝炎是指由于不同病因的肝臟炎癥，日常生活中病毒性肝炎最常見，它具有發病率高，病程長，病勢反復性強，危害性大的特點，若不進行及時治療，有轉變為肝硬化及肝癌的可能。我國又是肝炎高發的國家，據統計，我國有超過1.2億人感染乙肝病毒，慢性乙肝病人約3000萬，3800萬人攜帶丙肝病毒，僅從乙肝病毒攜帶者的數字來說，差不多占國民十分之一。

目前，雖然肝病藥物種類很多，但尚無一種藥物能真正殺滅乙肝病毒。目前多采用抑制病毒復制、或改善癥狀、控制病情發展兩種治療思路。前者雖然能快速抑制病毒復制，但存在長期用藥風險。如肝病一線藥物拉米夫定雖可以將乙肝病毒抑制在較低水平(DNA<10³拷貝/ml)，但需要長期用藥(通常2-3年)，并不能隨意停用，不僅費用高昂，而且長期用藥直接導致部分患者乙肝病毒出現耐藥變異株，病情更趨復雜。因此，研制一種能有效改善肝病癥狀、適合長期用藥、且價格合理的藥物，用于肝臟疾病的預防和治療，符合當前的國情，滿足臨床需要。

水飛薊，菊科，是優良的護肝植物，其主要成分為水飛薊賓(silybin)。藥理實驗證明，水飛薊賓有保護肝細胞膜，改善肝功能的作用，預防多種肝臟毒物所致的肝損傷，促進肝細胞再生，主要用于治療各種急慢性肝炎、初期肝硬化和肝中毒等癥。

水飛薊賓非常難溶于水，限制了其口服吸收，成鹽后水溶性明顯增加。目前，主要研究集中在水飛薊賓葡甲胺鹽和水飛薊賓磷脂復合物。西利賓安片的主要成分即是水飛薊賓葡甲胺，但仍存生物利用度不高的缺點。水林佳的主要成分是水飛薊賓卵磷脂復合物，雖然通過改善脂溶性在一定程度上提高了生物利用度，但是其水溶性仍較差。

影響體內生物利用度的因素包括劑型因素和生理因素兩個方面：劑型因素如藥物的脂溶性、水溶性和pKa值，藥物的劑型特性(如崩解時限、溶出速率)及一些工藝條件的差別；生理因素包括胃腸道內液體的作用，藥物在胃腸道內的轉運情況，吸收部位的表面積與局部血流，藥物代謝的影響，腸道菌株及某些影響藥物吸收的疾病等。由此，一個藥物在體內的吸收情況不僅與藥物本身的脂溶性有關，而且水溶性也是一關鍵參數。

水飛薊賓二偏琥珀酸酯鈉鹽是一種水飛薊賓的衍生物，其在水溶性方面顯著優于水飛薊賓，據信其具有降低血清中游離脂肪酸和甘油三酯的含量、調節磷脂代謝的紊亂、清除氧自由基、抑制脂質過氧化、穩定肝細胞膜、減輕脂肪變性、對抗肝細胞壞死的功能，可用于鬼筆鵝膏引起的急性肝中毒的治療，還可用于急性、慢性肝損傷的治療，以及用于脂肪肝和酒精肝所造成的肝功能異常的恢復。

CN101302212A公開了水飛薊賓二偏琥珀酸酯及其鹽類的制備方法和用途，這種據說有效的制備方法是使水飛薊賓在適合的有機溶劑中與丁二酸酐反應合成得到水飛薊賓丁二酯單甲酯，然后在特定的介質中與氫氧化鈉反應生成氟苯尼考丁二酸酯鈉鹽而實現的。

CN101244041A公開了一種用于預防及治療急性肝損傷的藥物及其制備方法。該發明專利文獻具體涉及一種成分為水飛薊賓丁二酸鈉凍干粉針的制備方法，包括以下步驟：(1)將水飛薊賓丁二酸鈉溶解于注射用水中，充分攪拌成溶液；(2)于上述溶液加入甘露醇或乳糖使溶解；(3)將上述溶解用活性炭加熱脫色并用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調節pH7~9，過濾；(4)濾液無菌分裝，冷凍干燥，即得。

盡管人們在使用水飛薊賓產品例如水飛薊賓或其衍生物如水飛薊賓二偏琥珀酸酯或其鹽等方面，然而人們仍然期待有一種改進的方法來治療或預防肝臟等與水飛薊賓或其衍生物所治療的相關疾病，特別是期待有一種改進的方法使用水飛薊賓二偏琥珀酸酯或其鹽來治療與肝臟相關的疾病。

發明內容