[發明專利]一種洛伐他汀腸溶緩釋微丸膠囊及其制備方法

在審

• 申請號: 201310057031.6
• 申請日: 2013-02-22
• 公開（公告）號: CN103142552A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 黎煒烘
• 申請（專利權）人: 廣州科的信醫藥技術有限公司
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K31/366;A61K31/22;A61K9/16;A61P3/06
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

本發明涉及一種腸溶緩釋制劑的技術領域，尤其涉及一種洛伐他汀腸溶緩釋微丸膠囊及其制備方法。它屬于一種降血脂藥的腸溶緩釋制劑。

背景技術

心血管疾病是危害人類健康(特別是中老年)最常見、最嚴重的疾病之一，血脂異常是動脈粥樣硬化、冠心病以及其它心腦血管疾病的重要危險因素，調脂藥可降低這些疾病的發生率和死亡率，對心血管疾病的防治產生積極的作用和深遠的影響。隨著社會人口老齡化的到來，老年人心血管疾病中由高血脂引發的高血壓等疾病比例正呈逐年增加趨勢，嚴重威脅著人們的生命安全。因此，尋求療效顯著、安全可靠的降血脂藥物，一直是醫藥界一個長期而又頗為熱門的研究課題。

目前臨床應用和處在研發階段的降脂化學藥按其降脂機理和化學結構又可分為他汀類、煙酸類、貝特類、膽酸鰲合劑類、多烯類以及新型降脂藥和各種復方制劑。他汀類是目前臨床應用最廣、療效最好、深受廣大醫生和患者好評的降血脂藥，該類藥物選擇性抑制HMG-CoA使肝臟膽固醇合成受阻，引起細胞內膽固醇減少，反饋性調節細胞表面低密度脂蛋白(LDL-C)的活性，促進血漿中LDL-C的清除，降低血漿LDL的濃度。他汀類還能改善血管內皮功能，直接抑制血管內膜和平滑肌細胞的增值，改變血液流變學特性，改善血管擴張力，改善心肌灌注和凝血功能，這是其改善甚至逆轉動脈粥樣硬化等心腦血管性疾病的重要機制。他汀類還能使載脂蛋白B100(apoB100)顯著下降，高密度脂蛋白(HDL-C)升高。他汀類藥物具有選擇性好、療效高、副作用少的特點，可明顯降低由高膽固醇血癥引起的動脈粥樣硬化和冠心病的發病率和死亡率，是目前治療高膽固醇血癥的主導藥物。

洛伐他汀(Lovastatin)是世界上最早上市的他汀類藥物，1987年默克公司率先將其應用于臨床便引起關注，上世紀90年代初進入世界十大暢銷藥行列，成為世人矚目的“重磅炸彈式藥物”。我國于1996年批準上市洛伐他汀原料藥及其片劑，目前已上市的制劑包括有片劑、膠囊劑、分散片和顆粒，暫時沒有緩釋制劑批準上市。洛伐他汀是一種體外無活性前藥，在體內水解后競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，由此對動脈粥樣硬化和冠心病的防治產生作用，該品還降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。

由于洛伐他汀對肝臟具有高度選擇性，通過肝臟時幾乎全部藥物被攝取，廣泛首關代謝，水解為多種代謝產物而產生療效，同時洛伐他汀最常見的不良反應為胃腸道不適，如將其開發成緩釋制劑將會大大提高療效和降低胃腸道不適等的不良反應，美國ANDRX公司成功研制了洛伐他汀緩釋片，并于2002年6月首次在美國批準上市，商品名為采用滲透泵技術制備，其由含藥片芯、隔離衣層、緩釋衣層和腸溶衣層組成，緩釋片在胃酸中不釋放藥物，在腸道中緩慢持續釋放藥物，減少了藥物對胃的刺激性又保證了持續的有效血藥濃度，大大降低了不良反應和提高了療效。

洛伐他汀在水中的溶解度約0.5ug/ml，為高透過性低溶解性(BCS?Class分類II)藥物，略有引濕性，在酸性介質和光照中不穩定。口服吸收良好，但在空腹時吸收減少30％，蛋白結合率高達95％，達峰時間為2-4小時，T_1/2為3小時，83％從糞便排出，10％從尿排出。根據洛伐他汀的理化及生物藥劑學的特性，在將其開發成緩釋制劑時需要考慮解決溶解度、吸濕性以及酸不穩定性等影響生物利用度和質控的關鍵性問題。

美國專利US005916595A，提供了ANDRX公司的處方及其制備技術方法，由含藥片芯、隔離衣層、緩釋衣層和腸溶衣層組成，采用濕法制粒、壓片制成含藥片芯，然后用包隔離衣層，第二層用S100包緩釋衣層，最外層用HPMCP5.5包腸溶衣層，所制得片劑為腸溶緩釋片，在胃酸中不釋放藥物，在腸道中緩慢持續釋放藥物，釋藥時間達24小時。但緩釋片與緩釋微丸相比，緩釋片在生產時局部的破損和缺陷會導致整個制劑的突釋發生，且在消化道中釋放藥物時局部血藥濃度較高，因此安全性比緩釋微丸較差。

中國專利CN1732925A，公開了天津藥物研究院發明的“一種洛伐他汀緩釋微丸及其制備方法”，其中涉及發明了一種洛伐他汀緩釋微丸及其制備方法，它是由載有洛伐他汀及輔料的丸芯和緩釋包衣層組成，采用流化床上藥和包衣的工藝制備，所制得的緩釋微丸釋藥時間為12小時，與體外釋放度相比較不具有腸溶特性且釋放較快。