[發明專利]曲格列汀新的固態形式及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201310056368.5
• 申請日: 2013-02-22
• 公開（公告）號: CN104003975A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發明（設計）人: 付李;袁道義;羅杰;趙雄;徐同利;向志祥
• 申請（專利權）人: 四川海思科制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/513;A61P3/10;A61P3/04;A61P1/00;A61P25/00;A61P17/06;A61P19/02;A61P29/00;A61P31/18;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及有機化學領域和藥學領域，具體涉及曲格列汀（Trelagliptin）的六種新固態形式及其制備方法，包含這些新固態形式的藥物組合物，以及這些新固態形式用于制備治療由二肽基肽酶IV（DPP-IV）介導的疾病的藥物中的應用。

背景技術

曲格列汀（Trelagliptin），化學名為：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-芐腈，結構如式I所示：

曲格列汀是一種二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制劑，DPP-IV是一種絲氨酸氨基二肽酶，它從多肽和蛋白質的氨基末端（N-末端）除去Xaa-Pro二肽。DPP-IV在多種不同組織（腸、肝、腎和胎盤）的上皮與內皮細胞上被組成型表達，也見于體液中，同時也在循環中的T-淋巴細胞上被表達。DPP-IV已經涉及人類許多疾病狀態，包括但不限于糖尿病（特別是II型糖尿?。?、糖尿病性血脂異常、葡萄糖耐量降低（IGT）的病況、空腹血漿葡萄糖受損（IFG）的病況、代謝性酸中毒、酮癥、食欲調節和肥胖癥；自身免疫疾病例如炎性腸炎、多發性硬化和類風濕性關節炎，AIDS以及癌癥等。DPP-IV抑制劑可作為藥物，用于由DPP-IV介導的病況的預防、延遲和/或治療。

曲格列汀是日本武田公司開發的一種長效DPP-IV抑制劑，目前正在III期臨床研究中，用于II型糖尿病的治療，每周給藥一次，而目前市場上同類藥物均為每天給藥，因此本品具有優異的臨床價值和市場價值。

專利CN1926128A、CN101360723A等公開了曲格列汀的制備方法，但均未公開其固態形式。曲格列汀屬水難溶性化合物，在制劑中一般以固體形式使用，因此對其固態形式研究具有十分重要的意義。

經對曲格列汀固態形式的研究，我們發現了多種具有明顯粉末X-射線衍射圖譜特征的固態形式，這些固態形式制備方法簡單、貯存方便，適宜于制備多種制劑。

發明內容

本發明的目的之一在于提供曲格列汀的新固態形式及其制備方法。

本發明的另一目的在于提供含有曲格列汀新固態形式的藥物組合物。

本發明的又一目的在于提供曲格列汀新固態形式在制備治療由DPP-IV介導的疾病的藥物中的用途。

為了實現上述發明目的，本發明首先提供了一種結晶態的式I所示的曲格列汀。

進一步的，本發明提供了結晶態曲格列汀的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D以及晶型E。

再進一步的，本發明提供了一種無定形態的曲格列汀。

曲格列汀晶型A

本發明提供的曲格列汀晶型A的粉末X-射線衍射圖譜的特征為：在2θ值為5.7°（±0.2°）、11.4°（±0.2°）、12.5°（±0.2°）、16.8°（±0.2°）、17.1°（±0.2°）、19.4°（±0.2°）、19.9°（±0.2°）、20.5°（±0.2°）、22.5°（±0.2°）、22.9°（±0.2°）、29.1°（±0.2°）等處對應有特征衍射峰。

在一具體實施方案中，本發明提供的曲格列汀晶型A的粉末X-射線衍射圖譜的特征為：在2θ值為5.7°（±0.2°）、11.4°（±0.2°）、12.5°（±0.2°）、16.8°（±0.2°）、17.1°（±0.2°）、19.4°（±0.2°）、19.9°（±0.2°）、20.5°（±0.2°）、21.2°（±0.2°）、22.5°（±0.2°）、22.9°（±0.2°）、25.2°（±0.2°）、27.6°（±0.2°）、29.1°（±0.2°）、32.0°（±0.2°）等處對應有特征衍射峰。

在一具體實施方案中，本發明提供的曲格列汀晶型A具有如圖1所示的粉末X-射線衍射圖譜所代表的特征。

在一具體實施方案中，本發明提供的曲格列汀晶型A含量（質量含量）一般大于70%，優選大于80%，最優選大于90%。

本發明提供了一種曲格列汀晶型A的制備方法，該方法包括：

（1）、將曲格列汀溶解于異丙醇、四氫呋喃或乙酸乙酯中；

（2）、析晶；

（3）、分離出固體；

（4）、可選的，將所分離的固體進行干燥。

上述方法步驟（1）中，溶劑與曲格列汀的重量投料比一般為4:1至20:1；可采用加熱的方式進行溶解。