[發明專利]一種大環內酯類抗菌化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310056140.6
• 申請日: 2013-02-22
• 公開（公告）號: CN103130848A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發明（設計）人: 柴曉云;吳秋業;俞世沖;孟慶國;張雷;王保剛;閆永正
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07H17/00
• 分類號: C07H17/00;C07H1/00;A61K31/7052;A61K31/7056;A61P31/04
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 巫蓓麗

1.一種大環內酯類抗菌化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的大環內酯類抗菌化合物結構通式為：

或

其中，n等于0或1；R₁選自：氫或乙酰基；R為單糖或二糖。

2.根據權利要求1所述的大環內酯類抗菌化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的單糖為葡萄糖、半乳糖、木糖、鼠李糖、甘露糖、核糖、氨基葡萄糖或乙酰氨基葡萄糖；所述的二糖為麥芽糖或乳糖。

3.根據權利要求1所述的大環內酯類抗菌化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的藥學上可接受的鹽類是鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫溴酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽或甲磺酸鹽。

4.根據權利要求1所述的大環內酯類抗菌化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的n等于1，R₁為乙酰基，R為麥芽糖。

5.根據權利要求1所述的大環內酯類抗菌化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的n等于0，R₁為乙酰基，R為鼠李糖。

6.一種藥物組合物，其特征在于，它含有權利要求1-5任一所述的大環內酯類抗菌化合物及其藥學上可接受的鹽，并含有常規藥用載體。

7.一種如權利要求1-3任一所述的大環內酯類抗菌化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，包括下列步驟：

a)?制備疊氮乙氧基糖基中間體：以糖基為起始原料，與醋酸鈉在醋酸酐中回流反應得到全乙酰保護的糖基；再在三氟化硼乙醚存在的條件下與疊氮乙醇發生取代反應，生成疊氮乙氧基乙酰化糖基；然后在甲醇鈉/甲醇溶液中脫去乙酰基保護即得疊氮乙氧基糖基中間體；

b)?制備疊氮基糖基中間體：以全乙酰保護的糖基為起始原料，在三甲基疊氮硅烷和三氟化硼乙醚存在的條件下發生取代反應，將1-位的乙酰氧基變為疊氮基；然后在甲醇鈉/甲醇溶液中脫去乙酰基保護即得疊氮基糖基中間體；

c)?制備氨基乙氧基芐基化糖基中間體：以全乙酰保護的疊氮乙氧基糖基為起始原料，在溴化芐和氫化鈉存在的條件下反應得到芐基保護的疊氮乙氧基糖基；疊氮基通過林德拉試劑催化氫化生成氨基即得氨基乙氧基芐基化糖基；

d)?制備目標化合物N-取代阿奇霉素糖基衍生物：以阿奇霉素為起始原料，在乙酸酐和三乙胺存在下，室溫反應得2’-O-乙酰基阿奇霉素；再在溴丙炔和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯中回流反應得到2’-O-乙酰基-3’-(N-甲基-N-炔丙基)-阿奇霉素；然后與步驟a)和b)制備的糖基中間體在抗壞血酸鈉和五水硫酸銅存在下反應即得目標化合物；

e)?制備目標化合物克拉定糖取代阿奇霉素糖基衍生物：以2’-O-乙酰基阿奇霉素為起始原料，在N,N'-羰基二咪唑和氫化鈉存在的條件下反應得到2’-O-乙酰基-4”-O-(1-咪唑甲酰基)-12,13-環碳酸酯阿奇霉素；再在1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯的催化下與步驟d)制備的糖基中間體反應得克拉定糖取代阿奇霉素芐基化糖基衍生物；然后通過10%?Pd/C催化氫化脫去芐基保護基即得目標化合物；

f)?制備目標化合物3-O-取代阿奇霉素糖基衍生物：以阿奇霉素為起始原料，在鹽酸溶液中脫去克拉定糖；再在乙酸酐和三乙胺存在下，室溫反應得2’-O-乙酰基去克拉定糖阿奇霉素；然后在N,N'-羰基二咪唑和三乙胺存在的條件下反應得到2’-O-乙酰基-3-O-(1-咪唑甲酰基)-12,13-環碳酸酯阿奇霉素；再在1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯的催化下與步驟d)制備的糖基中間體反應得3-O-取代阿奇霉素芐基化糖基衍生物；最后通過10%?Pd/C催化氫化脫去芐基保護基即得目標化合物。

8.權利要求1-5任一所述的大環內酯類抗菌化合物及其藥學上可接受的鹽在制備抗菌藥物中的應用。